自2010年以来，恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的第一大死亡原因。近年来，尽管部分常见恶性肿瘤的存活率已呈逐年上升趋势，但恶性肿瘤的发病率仍在不断升高。此外，这些肿瘤幸存者中有很大一部分存在后续发生原发恶性肿瘤（SPM）的长期风险，而SPM发病率的增加是众所周知的肿瘤晚期效应，因此，多原发恶性肿瘤（MPM）的风险因素、发病机制和预后因素也成为了当前的研究热点。根据美国国家癌症监测机构的数据，每年新发SPM患者约占所有新发癌症的17%。对血液系统恶性肿瘤幸存者的长期研究表明，SPM正成为这些幸存者的主要死亡原因之一。
在大多数西方国家，非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病率也在不断升高。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL最常见的组织学亚型。随着医学的发展，尤其是包括利妥昔单抗在内的单克隆抗体的出现，DLBCL患者的预后已有所改善，许多DLBCL患者实现了长期生存，但也因此，SPM风险增加成为了国际研究的热点问题。然而中国很少有研究关注DLBCL中的MPM。
近期，江苏省人民医院的李建勇教授和徐卫教授作为共同通讯作者于Cancer Medicine发表了一项纳入788例中国DLBCL患者的单中心研究结果，回顾性研究了MPM的临床特征，以便更好了解DLBCL患者MPM病史的预后预测能力和SPM的发生率。
研究方法
本研究共纳入江苏省人民医院中，2008年6月至2019年6月确诊的788例DLBCL患者，并排除了失访患者。根据诊断标准，将患者分为三组：20例有MPM病史的患者；22例有SPM的患者；750例没有其他癌症的患者。
研究结果
DLBCL患者特征
在本研究中，纳入了788例DLBCL患者，其中42例患者被诊断为MPM。男/女患者的比例为1.4：1。年龄中位数为66岁。总共有20例患者有MPM病史（DLBCL基线时诊断为MPM），其中6例MPM患者在确诊DLBCL后2个月内被诊断为其他原发性恶性肿瘤（表1），其余14例患者在DLBCL诊断前就已确诊为原发性恶性肿瘤（表2）。
表1. 6例DLBCL伴同时性癌患者的特征
表2. 14例DLBCL伴既往癌患者的特征
在随访期间，202例（25.5%）患者死亡，22例（2.86%）发生SPM。从诊断DLBCL到发生SPM的平均间隔时间为37.32个月（3~108个月）。有4例患者的SPM发生于第1年内，14例患者的SPM发生在1~5年内，5年后有4例。根据SPM的部位，8例发生在呼吸系统（肺癌），4例发生在消化系统，4例发生在血液系统，2例发生在泌尿生殖系统，1例甲状腺乳头状癌，1例左内眦基底细胞癌和1例子宫内膜腺癌（表3）。
表3. DLBCL患者中22例SPM的特征
SPM发病率与其他因素的相关性
本研究主要探索SPM的发生率与患者的基线临床特征和治疗策略之间的关系，如性别、年龄、IPI评分、Hans分型和利妥昔单抗的使用情况。60岁以上的患者更有可能患SPM（P=0.010）。此外，生殖中心B细胞样（GCB）亚型和疾病早期患者更容易发生SPM（P=0.056），但这种差异没有统计学显著性。SPM与性别、Ann Arbor分期、结节外受累、IPI评分、B症状或利妥昔单抗的使用之间也没有明显的相关性（表4）。
表4. 768例DLBCL患者中SPM的风险特征
DLBCL中SPM的发生率和临床结局
对所有788例DLBCL患者进行了为期10年的随访。研究人员分析了768例单发DLBCL患者的SPM发生率。尽管IPI评分与SPM之间没有明显的相关性，但SPM的发生率随着IPI评分的增加而增加（图1）。SPM患者和单发DLBCL患者的OS没有明显差异（5年OS：65.6% vs. 72.6%，P=0.419）。两者的中位OS都是120个月。然而，这两组的OS生存曲线很少重叠，在本研究队列中，在大多数时间SPM患者的OS更差（图2A）。
图1. 死亡率、SPM发生率与IPI评分的关系
MPM对DLBCL的预后影响和临床结局
有既往癌症史的患者和有同时性癌的患者在OS上没有明显的差异（图2B）。鉴于有既往癌症史的患者和有同时性癌的患者在统计学上是相当的，因此将这两组合并为一个单独的MPM队列进行进一步研究。伴有MPM的DLBCL患者和不伴MPM的DLBCL患者的OS存在统计学上的显著性差异（5年OS：58.6% vs. 71.6%，P=0.006）。MPM患者的OS较差，中位OS分别为93和120个月（图2C）。
图2. (A)SPM组和DLBCL组的OS的Kaplan-Meier分析曲线;(B)有既往癌症史的患者亚组和有同时性癌的患者亚组的OS的Kaplan-Meier分析曲线;(C)MPM组和DLBCL组的OS的Kaplan-Meier分析曲线
单变量和多变量的Cox回归分析
表5总结了单变量和多变量Cox比例风险回归分析的结果。单变量分析结果显示，年龄>60岁（P<0.001），乳酸脱氢酶（LDH）>正常上限（ULN）（P<0.001），ECOG PS≥2（P=0.002），IPI评分≥3（P<0.001），非GCB亚型（P<0.001），以及MPM（P=0.006）对OS有不良影响。多变量Cox回归分析显示，年龄>60岁（P<0.001），LDH>正常上限（ULN）（P=0.002），IPI评分≥3（P <0.033），B型症状（P=0.014）和非GCB亚型（P<0.001）与OS降低有关。MPM（P=0.442）似乎与OS没有关系(表5）。
表5.766例DLBCL患者OS的单变量和多变量COX回归分析
讨论
既往的研究表明，NHL患者发生SPM的风险更大。本研究回顾性地分析了788例新诊断的DLBCL患者，42例被诊断为MPM，其中22例为SPM。之前的一项研究表明，DLBCL后SPM的发生率为3.8%，与本研究结果相似。根据SPM的部位，DLBCL后肺癌和结直肠癌的发生率也与既往的研究报道相似。Morton LM的研究显示，DLBCL后黑色素瘤的发病率明显增加，但本研究没有发现黑色素瘤患者，而DLBCL后肺癌最常见，这可能是由于种族或地区差异，其机制仍需进一步研究。
然而，本研究中SPM的发生率略低于其他研究，且肿瘤发生间隔时间较短，这可能与本研究的观察和随访时间不够长有关。此外，由于经济拮据，患者无法负担利妥昔单抗，甚至无法负担推荐疗程的化疗。由于化疗降低了免疫水平，延长了利妥昔单抗诱导的B细胞耗竭和T细胞失活的持续时间，他们的免疫监视功能受到损害，长期的免疫抑制状态可能导致一些SPM的发生和发展。另一个值得注意的是，SPM的发病率在5年内最高，占81.8%，而大多数研究报告SPM的发病率随年份增加。
此外，本研究还评估了SPM亚组的风险。结果显示，60岁以上、具有GCB亚型和Ann Arbor期较早的患者更易发生SPM。其他研究显示了部分类似的结果。虽然IPI评分与SPM风险之间的差异不大，但SPM的发生率随着IPI评分的增加而增加，这与其他研究一致。本研究发现GCB亚型DLBCL患者可能与SPM的发生高度相关，这一点尚未有报道。然而，仍需要更大规模的研究来验证这一发现并进行进一步研究。一些研究报道了NHL治疗后SPM的总体风险增加。然而，在大多数研究中，所有类型的NHL都被合并分析，而在本研究中，只对大量DLBCL患者的SPM发生率和风险因素进行了分许。既往的一项研究表明，遗传改变与MPM有关。在进一步的研究中，全基因组分析可用于确定潜在的驱动DNA拷贝数改变和体细胞突变，以促进MPM的研究发展。
本研究还评估了DLBCL中MPM的预后因素。MPM患者的OS明显短于单发DLBCL组，这在之前已有报道。然而，多变量Cox回归分析呈现出差异性。此外，本研究没有对MPM的其他危险因素（不同的治疗方案、吸烟史、家族史等）进行详细分析，这可能会影响患者预后的准确性，所以有必要进行进一步的研究。
总结
总体而言，本研究描述了DLBCL并发MPM患者的临床特征。60岁以上、GCB亚型和Ann Arbor分期<3的患者发生SPM的风险可能会增加，这将为DLBCL后SPM提供早期诊断线索，这些因素将成为未来DLBCL患者的监测重点。警惕SPM风险因素将促进SPM的早期发现和治疗，延长患者的生存期。本研究提高了对与预后不良相关的SPM风险的认识，并阐明了MPM可能是DLBCL的一个独立预后因素。
Xuchang Zhang, Hanning Tang, Yi Miao,et al. Multiple primary malignancies in 788 Chinese patients with diffuse large B-cell lymphoma.Cancer Medicine.2023 May 21. doi: 10.1002/cam4.6070.
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