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中国之声，重磅出击！我国临床经验助力CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中的治疗优化（下）

2023年08月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗作为一种极具潜力的过继性T细胞免疫疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤^[1]。中国已成为注册CAR-T细胞试验数量最多的国家。尽管CAR-T细胞治疗取得了显著的临床结果，但疾病复发、CAR-T细胞制备工艺以及安全性等挑战，限制了CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤中的治疗效果。

基于以上背景，我国学者黄晓军教授、黄河教授、梁爱斌教授、孙葳医生在Haematologica杂志发布了最新综述，就CAR-T细胞治疗在中国的发展现状、挑战以及未来趋势进行了总结，并对我国优化CAR-T细胞疗效和安全性的策略进行了介绍^[1]。前一篇文章（点击此处跳转），小编带大家回顾了CAR-T细胞治疗在白血病中的疗效与未来发展策略。本文小编将带大家回顾CAR-T细胞治疗在淋巴瘤与骨髓瘤中治疗领域的表现。

淋巴瘤

淋巴瘤是起源于淋巴细胞的系统性恶性肿瘤。这些异质性淋巴肿瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。中国霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的发病率分别为0.46/10万和4.29/10万。鉴于NHL发病率较高，本文拟就CAR-T细胞治疗NHL的研究进展进行综述。

NHL的一线治疗是联合或不联合放疗的化学免疫治疗。然而，约20%～30%的患者最终会出现耐药，因此亟需新的治疗方法。CD19是CAR-T细胞治疗淋巴瘤中，研究最多的靶点，一些以CD19为靶点的临床研究证实客观缓解率（ORR）为50%~100%，完全缓解（CR）率为20%~66.7%。尽管CD19 CAR-T细胞治疗对NHL具有显著疗效，但仍有20%~30%的患者在接受该疗法后因抗原丢失而复发。此外，鉴于NHL的异质性，CD19并非普遍表达于所有淋巴瘤细胞。因此，寻找其他合适的靶标至关重要。

目前在NHL领域探索的靶点包括B7-H3、Igβ、CD79b、CD30、BAFF、CTLA4、CD20和CD70，相关的临床前和临床研究正在进行中。2014年，Yao Wang等报道在弥漫大B淋巴瘤（DLBCL）患者中使用CD20 CAR-T细胞后，肿瘤消退时间延长，在肿瘤负荷巨大的5例可评估患者中，有3例在3~6个月时，达到了肿瘤消退。

多靶点CAR-T细胞治疗是克服肿瘤细胞免疫逃逸的最佳策略，目前大部分研究采用CD19与其他靶点结合构建多靶点CAR-T细胞。具有结外受累、高危细胞遗传学和挽救治疗后反应有限等高危因素的淋巴瘤患者更容易发生疾病进展，或可从多靶点CAR-T细胞细胞治疗中获益更多。

对于靶向CD19 CAR-T细胞治疗后复发的机制目前尚不明确，提高疗效的一种可能方法是与其他方案联合治疗，除传统治疗外，联合靶向治疗（BTK抑制剂/PD-1抑制剂）和免疫治疗也是联合治疗的热点方向；另一种策略是优化CAR-T细胞本身的结构。此外，虽然自体造血干细胞移植（ASCT）是R/R淋巴瘤的标准治疗，但有研究表明，CAR-T细胞治疗后患者的临床结局优于ASCT，因此未来可能会对CAR-T细胞治疗联合ASCT进行探索。

尽管有上述选择，但一些问题仍然限制了自体CAR-T细胞治疗的临床应用。因此，研究者对同种异体通用CAR-T细胞治疗在R/R淋巴瘤中的应用进行了探索。此外，在淋巴瘤中，对于不良事件的发生和严重程度的预测也尤为重要。
目前淋巴瘤领域提高CAR-T治疗疗效的策略如表1所示，提高安全性的策略如表2所示。

表1 淋巴瘤领域提高CAR-T治疗疗效的策略

表2 淋巴瘤领域提高安全性的策略

多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）的特征是骨髓克隆性浆细胞的过度增殖，MM约占血液肿瘤的10%。不同BCMA CAR-T细胞治疗的疗效不同，两种产品之间还有其他差异。关键研究表明，idecabtagene vicleucel的ORR和CR率分别为73%和33%，ciltacabtagene auto-leucel的ORR和CR率分别为97%和67%。因此，现在有必要对随机对照临床研究进行头对头比较。接受idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel治疗的患者的长期结局也有很大差异。

靶向BCMA CAR-T细胞治疗在MM中获得了巨大成功，目前已有两款产品获得FDA批准用于治疗既往接受过≥4线治疗的MM患者，目前有两种产品已被FDA批准用于接受≥4线治疗的MM患者，即idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel（又名LCAR-B38M）。研究表明，idecabtagene vicleucel治疗MM的ORR和CR率分别为73%和33%，ciltacabtagene auto-leucel的ORR和CR率分别为97%和67% 。但目前尚缺随机对照临床研究对其进行头对头比较，探索接受idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel治疗的患者的长期结局是否存在差异。

另外，除了研究设计和患者特征的差异外，不同BCMA CAR-T细胞的固有特征也可能影响其疗效。本文就我国BCMA CAR-T细胞的修饰优化研究进行综述。纯重链抗体的可变重链结构域是其可变片段，与传统抗体一样，可在抗原结合中发挥作用。CAR拥有一个小而稳定的单域结构，具有与单链可变片段（scFv）相似的高亲和力和特异性。有学者在r/r MM患者中评估了重链抗体导向的BCMA CAR-T细胞的单连可变重链结构域的疗效（n=34），ORR为88.2%，严格意义的CR率为55.9%。中位无进展生存（PFS）期为12.1个月。LCAR-B38M是一种针对两个不同BCMA表位的双表位结合CAR-T细胞治疗，有研究对LCAR-B38M进行了一项1期研究，结果表明r/r MM患者的ORR为88%（39/57例患者），CR率为68%。

靶向BCMA CAR-T细胞的疗效已得到验证，因此研究者对不同靶点组合的CAR-T细胞治疗在MM中的应用也进行了探索，最常见的靶点组合之一是靶向BCMA和CD19。此外，与BCMA联合的其他靶点还包括CD38和CS1，这两种靶点均已在MM中进行过研究，但这些新型双靶向CAR-T细胞治疗大多处于临床前开发阶段。

目前MM领域提高CAR-T治疗疗效的策略如表3所示，提高安全性的策略如表4所示。

表3 MM领域提高CAR-T治疗疗效的策略

表4 MM领域提高安全性的策略

CAR-T细胞治疗的挑战和未来方向

如前所述，CAR-T细胞已成为血液系统恶性肿瘤细胞免疫治疗的主要来源。在中国，CAR-T细胞治疗有望开启一个新的治疗时代，但CAR-T细胞治疗是一个复杂的过程，面临的问题贯穿治疗的各个环节，包括患者招募和入组、CAR-T细胞的制备过程、运送、白细胞单采和输注之间的间隔期以及巨大的成本等。尽管患者的ORR较高，但复发和耐药一直是限制CAR-T细胞治疗临床应用的障碍。

另一个有待解决的问题是CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的管理，这两种疾病是CAR-T细胞治疗相关的最常见毒性。我国学者基于药物可及性，积极探索多种细胞因子抑制剂用于CRS的治疗。这些药物包括依那西普（肿瘤坏死因子-α抑制剂）、托珠单抗（抗IL-6单克隆抗体）和鲁索替尼（JAK1和JAK2抑制剂）。其中，血管内皮活化已被证明有助于CAR-T细胞治疗后CRS和ICANS的发生，因此，阻断肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β，也正在被研究作为CAR-T细胞治疗相关CRS和ICANS的潜在治疗靶点。

目前中国仍缺乏关于不同CAR-T细胞产品的靶点和疗效差异的共识和指南。此外，迄今为止进行的临床试验对CAR-T细胞的细胞效力和药效学特征的探索仍不足，因此，需要在各医院/临床研究中心进行统一的系统管理和操作指导，以推进CAR-T细胞治疗的应用。

总结

随着靶向CD19和BCMA的CAR-T细胞治疗的不断突破，CAR-T细胞治疗发展迅速，为改善血液系统恶性肿瘤患者的预后和生活质量，提供了另一种治疗选择。相比之下，CAR-T细胞治疗对实体瘤的影响疗效并不那么令人满意。诚然，不可忽视的问题，如高成本、耗时的生产过程、生产失败的固有风险、免疫相关不良事件、复发难治性疾病问题和CAR-T细胞无法浸润实体肿瘤组织等，这些挑战仍有待解决，这也限制了CAR-T细胞在部分血液系统恶性肿瘤的治疗。因此，目前科学界亟需开发出具有“可接受的成本”和“较高安全性”的双重优势CAR-T细胞产品，以便将CAR-T细胞的临床益处扩大到更大的人群。

参考文献

[1] SUN W, LIANG A B, HUANG H, et al. Strategies to optimize chimeric antigen receptor T-cell therapy in hematologic malignancies: Chinese experience [J]. Haematologica, 2023, 108(8): 2011-28.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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