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Nature Medicine｜三剑合璧，MEDITREME研究带来RAS突变MSS mCRC患者一线治疗新希望

2023年08月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

8月10日，国际医学知名杂志《自然·医学》（Nature Medicine，IF：82.9）上发表了单臂1b/2期MEDITREME研究结果。该研究评估了度伐利尤单抗（durvalumab）+tremelimumab+mFOLFOX6一线治疗57例不可切除RAS突变mCRC患者的安全性和有效性。1b期研究的主要终点是安全性，结果显示安全性良好。2期研究显示，在MSS mCRC患者中，经该联合方案治疗3个月PFS率为90.7%，ORR为64.5%，mPFS为8.2个月，OS尚未达到。这项研究表明，在MSS mCRC患者中，度伐利尤单抗+tremelimumab联合mFOLFOX6一线治疗具有良好的耐受性和临床活性。

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既往转移性结直肠癌（mCRC）的治疗主要依赖于化疗，不可切除mCRC通常采用姑息化疗。近年来，随着化疗和靶向治疗的发展，CRC患者的中位总生存期（mOS）持续延长。CRC具有异质性，根据其遗传特征进行分类可指导预后评估和方案选择。MSI-H CRC中高肿瘤突变负荷（TMB）和免疫细胞浸润，已有研究证实使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效。然而，对于微卫星稳定（MSS）型CRC，免疫单药治疗的疗效有限。

多项研究显示，高水平CD8 T细胞浸润与局部/转移性CRC患者的良好预后有关。临床前数据表明，将PD-1/PD-L1抑制剂与奥沙利铂联合使用可以提高免疫治疗的疗效。5-氟尿嘧啶（5-FU）可以限制肿瘤诱导的免疫抑制。因此，5-FU和奥沙利铂的联合使用可以提高抗肿瘤免疫反应。在小鼠CRC模型中观察到，抗PD-L1和FOLFOX联合治疗具有协同作用。

基于此，设计了1b/2期MEDITREME研究（NCT03202758）。在该研究中，患者接受度伐利尤单抗+tremelimumab+mFOLFOX6治疗，疾病稳定或缓解患者继续接受度伐利尤单抗维持治疗，直至疾病进展。研究旨在评估该联合方案在RAS突变MSS型mCRC患者中的可行性和疗效，并探索缓解患者的基因组和免疫学特征。

研究结果

2017年8月30日至2019年12月20日，法国8家医院共纳入了57例RAS突变不可切除mCRC患者。患者接受度伐利尤单抗（750mg，每2周1次）+tremelimumab（75mg，每4周1次）+mFOLFOX6治疗，疾病稳定或缓解的患者继续接受度伐利尤单抗（750 mg，每2周1次）维持治疗，最长持续时间不超过1年。

Ib期和2期研究分别纳入9例和48例患者（图1）。患者的中位年龄为63.6岁，其中33例（58%）为女性。左半结肠癌患者占30%，直肠癌患者占23%，肝、肺和腹膜转移患者占比分别为79%、40%和30%。

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图1 MEDITREME研究设计

安全性

在该研究中，共有56例（98%）患者出现了不良反应（AE），其中38例（67%）患者出现了与治疗相关的3/4级AE，没有发生5级AE。这些不良反应主要与化疗有关，32例（56%）患者出现了化疗相关的3-4级AE，免疫治疗相关AE在8例（14%）患者中出现。

在化疗相关AE中，最常见的是腹泻，有34例（60%）患者出现腹泻，28例（49%）患者出现中性粒细胞减少，20例（35%）患者出现血小板减少。在免疫治疗相关AE方面，最常见的是皮肤反应，有21例（37%）患者出现皮肤反应，15例（26%）患者出现内分泌问题，3例（5%）患者出现结肠炎和肝炎。

疗效

在这57例患者中，有51例患者的MSS状态已知（3例MSI，48例MSS）。对48例MSS mCRC患者进行了疗效分析。中位随访36个月（2.5~33.9个月）。2期研究达到主要终点，治疗后3个月PFS率为90.7%，6个月、12个月和24个月的PFS率分别为60.4%、26.9%和6.7%。mPFS为8.2个月（图2）。6个月、12个月和24个月的OS率分别为95.8%、81.1%和57.6%，mOS尚未达到（图2）。

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图2 MSS mCRC患者的PFS、OS

此外，根据RECIST标准评估，31例（64.5%）患者获得客观缓解，25例（52%）获得部分缓解（PR），6例（12.5%）获得完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR，完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为93.7%（图3）。

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图3 患者靶病灶变化瀑布图

在所有患者中，估计在6个月、12个月和24个月时存活的患者比例分别为96.5%、80.6%和59.1%。估计6个月、12个月和24个月无进展生存患者的比例分别为63.2%、38.5%和19.9%。mDOR为8.5个月，28%的患者在12个月和61%的患者在6个月时仍在使用度伐利尤单抗治疗。

基因组和免疫学特征

在应答/缓解患者中，观察到高肿瘤突变负荷（TMB）和低基因组不稳定性。

整合转录组分析结果提示，高免疫特征和低上皮-间质转化（EMT）与更好的预后相关。

免疫监测结果显示，诱导新抗原和NY-ESO1及TERT血液肿瘤特异性T细胞应答与更长的PFS相关（图4）。

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图4 NY-ESO1及TERT血液肿瘤特异性T细胞应答患者的PFS曲线

综上，这项研究表明，在RAS突变MSS mCRC患者中，度伐利尤单抗+tremelimumab联合mFOLFOX6一线治疗具有良好的耐受性和临床活性。

参考文献

Thibaudin M, et al. First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial. Nat Med. 2023 Aug 10.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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