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国内外权威推荐！化疗后绝经前中高复发风险人群OFS显著获益

2023年08月11日

编者按：激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最早为乳腺癌带来治愈希望的亚组之一。伴随着临床诊疗的进步，该亚型的预后优势逐渐落后。在HR+乳腺癌的内分泌治疗中，哪些人群将从卵巢功能抑制（OFS）中取得获益？我国临床常见的促性腺激素释放激素（GnRHa）中，应如何优中选优？本文从当前HR+乳腺癌治疗现状出发，对HR+乳腺癌内分泌治疗及OFS策略选取予以探讨，以供读者参考。

专家简历

罗婷

四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任主任医师医学博士硕士生导师

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟副主任委员
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医学会乳腺病学专委会副主委
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会常委兼副秘书长、青委主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委

绝经前HR+治疗现状与挑战

世界卫生组织(WHO)指出：“对于乳腺癌、宫颈癌等常见癌症类型，在早期发现并根据最佳方案进行充分治疗时可以实现治愈。”临床对于早期乳腺癌的治疗目标之一也是“根治肿瘤，达到治愈”。

最初，实现乳腺癌治愈的信心来自于HR+/HER2-乳腺癌。2009年，SOFT研究显示HR+乳腺癌患者5年无进展生存期(DFS)可达86.6%^[1]。伴随着临床诊疗技术的发展，HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)的预后已然超过HR+乳腺癌，HR+乳腺癌的预后优势不再^[2,3]。对于HR+早期乳腺癌患者而言，国内外数据显示两大复发高峰分别在2～3年和8～9年，国内复发时间略晚于国外1～2年^[4,5]。为尽量减少患者复发，应对年轻、淋巴结阳性的高风险患者予以更多关注和更有效的治疗治疗措施，诸如施以延长内分泌治疗、加用OFS等手段争取更多获益。

绝经前HR+乳腺癌化疗患者是OFS获益优势人群

我国指南指出，对于淋巴结阳性≥4枚，淋巴结阳性1～3枚并伴有G2/G3、T＞2cm、Ki-67≥30%、年龄＜35岁等因素的HR+乳腺癌患者，应予以OFS辅助治疗^[6]。可见HR+阳性乳腺癌OFS人群与化疗人群高度一致，那么既往化疗人群是否可以作为OFS获益的优选人群？SOFT研究8年随访显示，OFS+他莫昔芬(TAM)方案较TAM单药可降低既往化疗的绝经前早期，HR+乳腺癌患者41%的死亡风险（8年OS率 89.4% vs. 85.1%，HR 0.59，95%CI：0.42～0.84）和24%的复发风险（8年DFS率 76.7% vs. 71.4%，HR 0.76，95%CI：0.60～0.97）^[7]。SOFT研究12年随访显示，既往化疗队列使用OFS+TAM方案较TAM单药12年远端复发率(DRF)绝对值降低2.6%(77.7% vs. 75.1%)，12年OS率绝对值增高4.7%(83.6% vs. 78.9%)^[8]。进一步的SOFT&TEXT 8年STEPP分析显示，OFS+TAM/芳香化酶抑制剂（AI）较TMA单药可改善化疗人群DRF获益，进一步证实了化疗人群为OFS获益人群^[9]。

图2.png

2020年，Cochrane数据库对15项研究中是否接受OFS辅助治疗的ER阳性乳腺癌患者进行评价显示，在化疗、内分泌治疗的基础上，增加OFS辅助治疗可以显著改善患者DFS和OS^[10]。在我国批准用于乳腺癌的众多GnRHa中，戈舍瑞林植入剂是目前唯一在Ⅲ期临床研究中联合TAM较TAM有显著获益的药物。Ⅲ期ASTRRA研究入组了年龄≤45岁、既往接受过根治性手术及化疗的绝经前/月经复潮高危ER+乳腺癌患者，在卵巢功能评估后按1:1随机分组予以戈舍瑞林植入剂+TAM和TAM单药。5年随访显示，戈舍瑞林植入剂+TAM较TAM可降低HR+乳腺癌化疗患者31%的复发风险（5年DFS率 91.1% vs. 87.5%，HR 0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.033）和69%的死亡风险（5年OS率 99.4% vs. 97.8%，HR 0.31，95%CI：0.10～0.94，P=0.029）^[11]。8年随访数据显示，戈舍瑞林植入剂+TAM较TAM 8年DFS率绝对获益为5.2%（85.4% vs. 80.2%，P=0.0027），并降低40～50岁年龄亚组50%的复发风险（89.1% vs. 80.1%，HR 0.5，95%CI：0.34～0.73）^[12]。

图3.png

回顾SOFT研究、ASTRRA研究入组人群特征发现，此两项研究中化疗经治患者与我国指南中“术后高危患者适用辅助化疗的HR+乳腺癌人群”高度一致。基于此类循证证据的不断完善，国内外指南及共识均推荐化疗后、绝经前中、高复发风险HR+乳腺癌人群接受含OFS的内分泌辅助治疗。化疗后绝经前的HR+乳腺癌患者为OFS的明确获益人群。

图4.png

然而临床中对于判断患者绝经状态的时机应如何选择？ASTRRA研究中有93.6%的患者卵巢功能会在化疗接受的2年内恢复，因此化疗期间或化疗后的绝经状态是不稳定的。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》指出，应根据HR+乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态决定辅助内分泌治疗方案，若考虑卵巢功能保护，则推荐GnRHa同步化疗；若不考虑卵巢功能保护，则在化疗结束后可直接序贯使用GnRHa^[13]。

OFS优选策略，戈舍瑞林植入剂获益高效、持久

在绝经前HR+乳腺癌OFS领域GnRHa的选择中，目前我国常见药物有戈舍瑞林植入剂和亮丙瑞林。截至2023年2月，PubMed收录乳腺癌相关戈舍瑞林植入剂文献455篇，亮丙瑞林文献149篇。在已有研究中，对淋巴结阴性绝经前或围绝经期HR阳性患者戈舍瑞林植入剂2年闭经率接近100%^[14]；对淋巴结阳性绝经前或围绝经期ER阳性患者，亮丙瑞林2年绝经达成率约为89.6%^[15]。迄今为止，在中国获批应用于乳腺癌的GnRHa中，戈舍瑞林植入剂是唯一在绝经前HR+乳腺癌开展了长达20年、并取得了持续获益临床研究的药物。此项STO-5研究入组了924例可手术的绝经前乳腺癌患者，随机分为戈舍瑞林组、TAM组、戈舍瑞林植入剂+TAM和无内分泌治疗対照组。随访20年显示，戈舍瑞林组单药即可较对照组显著改善长期远处复发(DRFI)率，降低DRFI风险51%（20年DRFI率 71.6% vs. 59.7%，HR 0.49，95%CI：0.32～0.75，P=0.026 ）；亚组分析显示，对于70基因高风险人群，戈舍瑞林植入剂单药亦可较对照组降低DRFI风险76%(HR 0.24，95%CI：0.10～0.54)^[16]。

图5.png

除辅助治疗外，2022年圣安东尼奥乳腺癌年会(SABCS)公布了一项戈舍瑞林植入剂+AI用于淋巴结阴性、绝经前HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的研究，初步显示了戈舍瑞林植入剂+AI非劣于新辅助化疗，临床有效率分别为16.1%和35.1%(95%CI：-1.1～39.1，非劣效P=0.002)，且耐受性良好，为内分泌新辅助治疗提供了最新证据^[17]。

总结

基于上述进展可见，HR+乳腺癌既往化疗人群特征与OFS辅助治疗人群一致，化疗后绝经前患者是OFS的获益人群，可根据化疗前患者卵巢功能状态决定后续治疗策略。而在OFS策略优化方面，基于戈舍瑞林植入剂恒定释放的特点和久经验证的循证医学证据，使之在众多OFS药物中脱颖而出，成为主流选择。戈舍瑞林植入剂+TAM与TAM相比取得了显著的疗效优势，并在我国同时获得了绝经前及围绝经期乳腺癌双适应症，在长达20年的持续观察中取得了良好获益，是临床中OFS优化的理想策略之一。

参考文献

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[16] Johansson A,et al.J Clin Oncol. 2022 Jul 21JCO2102844. doi 10.1200JCO.21.02844
[17] Efficacy of neoadjuvant endocrine therapy compared with neoadjuvant chemotherapy in pre-menopausal patients with hormone-responsive and HER2-negative, lymph node-negative breast cancer (AZ ESR study) , 2022 SABCS.P5-09-04