全球每年有超过 200 万患者被诊断为浸润性乳腺癌。早期浸润性乳腺癌治疗后的结局在不同国家间以及在一个国家内不同特征的患者之间表现出极大差异。乳腺癌患者及其临床医生需要对其可能的预后进行评估，以便为临床试验中的患者群体提供治疗决策、随访和事件发生率的预测，而这需要大规模的基于人群的研究。近期，来自牛津大学的研究者开展的一项观察性研究，对英格兰 1993-2015 年间确诊为早期乳腺癌的女性死亡率和绝对死亡风险进行了分析，结果显示，自 20 世纪 90 年代以来，早期乳腺癌患者预后显著改善，大多数患者可长期生存。
研究方法
该研究为基于人群的观察性队列研究，对英国国家癌症登记及分析服务数据库内 1993 年 1 月至 2015 年 12 月期间确诊的 512447 例早期浸润性乳腺癌（仅涉及乳腺和可能的腋窝淋巴结）女性进行分析。患者入组状态、预后评估、治疗决策指导的常规变量为病理分期（肿瘤大小和手术标本中阳性腋窝淋巴结的数目）、等级（低、中、高）和 ER 状态、HER2 状态。其他变量包括诊断周期、诊断时的年龄、筛查状态、居住地区和死亡日期，以及截至 2020 年 12 月 31 日的死亡原因。
研究结果
研究人群特征
研究共纳入 512447 例早期浸润性乳腺癌女性。60%的患者进行保乳手术（307714 例），40% 的患者进行乳房切除术（204733 例）。腋窝手术方面，30% (154583 例)的患者仅行腋窝清扫术，43% (218313 例)的患者仅行前哨淋巴结活检，16% (79559 例)的患者进行腋窝清扫术和前哨淋巴结活检。
相比 1993~1999 年，2010~2015 年早期乳腺癌平均诊断率增加，从 16193 人/年人增至 26056 人/年（表 1）。2005 年以前，只有 50~64 岁的女性有资格接受筛查，1993~1999 年和 2000~ 2004 年筛查出癌症的女性比例分别为 13%和 18%。在对 65~70 岁的女性进行筛查时，这些比例显著增加，2005~2009年为32% (41272/127929)，2010~2015年为33% (51797/156338)。总体而言，在符合筛查条件的年龄组中，近一半的女性癌症被筛查出来。
表 1 1993~2015年英格兰512447例被诊断为早期乳腺癌的女性的特征
女性淋巴结阴性比例从 1993~1999 年的 47% ( 53773/113354)上升到 2010~2015 年的 65% ( 101898/156338)，ER 阳性的比例从 1993~1999 年的 77% (86965/113354)上升到 2010~2015 年的 86% (134398/156338)。相比之下，女性诊断为低度恶性疾病的比例从 1993 ~1999 年的 22% (25257/113354)下降到 2010~2015 年的 17% ( 26738/156338)。
在 512447 例女性中，从确诊到随访时间≤5 年者 211946 例(41%)，5~10 年者 46840 例(9%)， 10~15 年者 123040 例(24%)，15~20 年者 80051 例(16%)，> 20 年者 50570 例(10%) (表 1)。 截至随访结束，77975 例(15%)女性因乳腺癌死亡，全因死亡 155895 例(30%)。
全人群分析：乳腺癌粗死亡率
无论诊断时间如何，乳腺癌年死亡率自诊断后两年内呈上升趋势，在第三年达到峰值，随后下降。
图 1 按诊断日历年分列的所有女性的年死亡率（n=512447）
在确诊后任意时间评估的乳腺癌死亡累积风险逐渐降低（图 2）。
图 2 累积死亡风险
在 1993~1999 年期间诊断的女性的五年累积死亡风险为 14.4%（95%CI：14.2%~14.6%），并且在 2010-2015 年期间诊断的女性随着日历周期的增加而逐渐降低至 4.9%（4.8%~5.0%）。
为了评估不同 ER 状态下的乳腺癌死亡率的差异，本研究分别对 ER 阳性和 ER 阴性的女性进行了分析。 综合考虑所有诊断周期，两组乳腺癌年死亡率在诊断后第三年达到峰值，但 ER 阴性患者死亡率更高（图 3）。 三年后，两组乳腺癌死亡率下降，但 ER 阴性比 ER 阳性的下降更快。十年后，ER 阳性乳腺癌死亡率高于 ER 阴性乳腺癌死亡率。在两组中，乳腺癌死亡持续发生，直至随访结束，与筛选状态无关。
图 3 不同 ER 状态下的年乳腺癌死亡率和累积死亡率（n=512447）
全人群分析：调整后乳腺癌死亡率
在 ER 阳性和 ER 阴性乳腺癌中，调整后乳腺癌年死亡率随着诊断周期稳步下降，但 ER 阴性患者死亡率较高（图 4）。
图 4 按诊断日历周期分的 ER 阳性或 ER 阴性的早期乳腺癌女性的调整后乳腺癌年死亡率 （n=512447）
在诊断后前 5 年，调整各特征后乳腺癌死亡率变化最大，但诊断时年龄、筛查状态、肿瘤大小、阳性淋巴结数目以及肿瘤分级的影响在诊断后 5~15 年仍然显著。
在筛查状态、肿瘤大小、阳性淋巴结数目、肿瘤分级、乳腺癌偏侧性等方面，无论在 ER 阳性还是 ER 阴性状态下，1993~1999 年和 2010~2015 年间，每一类别的乳腺癌死亡率都显著下降。
图 5 512447 例 ER 阳性或阴性的早期乳腺癌女性的调整年乳腺癌死亡率（根据其癌症是否被筛查出）
图 6 512447 例 ER 阳性或阴性的早期乳腺癌女性的调整年乳腺癌死亡率（根据肿瘤大小）
图 7 512447 例 ER 阳性或阴性的早期乳腺癌女性的调整年乳腺癌死亡率（根据阳性淋巴结的数目）
图 8 512447 例 ER 阳性或阴性早期乳腺癌女性的调整的年乳腺癌死亡率（根据肿瘤分级）
除 80~89 岁 ER 阴性患者组外，所有女性乳腺癌死亡率均呈下降趋势,但绝对幅度的下降存在很大差异。例如，在 ER 阳性病例中，≥10 个阳性淋巴结的患者中，调整后的年死亡率下降了 2.99 个百分点(从 1993-1999 年的 5.80%(5.24%至6.41%)降至 2010-2015 年的 2.81%(2.57% 至3.08%))，但在没有阳性淋巴结的女性中，调整后的年死亡率仅下降了 0.75 个百分点（从 1993~1999 年的 1.11%（1.05%至1.19%）降至 2010~2015 年的 0.36%（0.34%至 0.38%））。同 样，在 ER 阴性病例中，≥10 个阳性淋巴结的患者中，调整后的死亡率下降了 3.30 个百分点(从 1993-1999 年的 8.20%(7.21%至9.32%)降至 2010-2015 年的 4.90%(4.34%至5.54%))，而没有阳性淋巴结的患者仅下降了 0.68 个百分点(从 1993-1999 年的 1.56%(1.35%至1.81%)降至 2010-2015 年的0.88%(0.81%至0.94%))。
2010-2015 年诊断的女性乳腺癌死亡率
在 2010-2015 年确诊的 156338 例女性中，无论是 ER 阳性还是 ER 阴性，调整后的年乳腺癌死亡率在年龄、筛查状态、肿瘤大小、阳性淋巴结数目和肿瘤分级的各类别之间存在很大差异。而对于这一时期有 HER2 状态资料的患者，HER2 阳性的调整后年死亡率均低于 HER2 阴性，无论在 ER 阳性还是阴性病例中均如此。
图 9 2010-2015 年期间诊断为早期乳腺癌的女性根据 9 个特征和诊断时间调整的年度乳 腺癌死亡率（根据 ER 阳性或 ER 阴性疾病划分）
在 15533 例诊断时年龄在 50-70 岁的女性中，其平均累积五年乳腺癌死亡风险为 0.5%（0.4% 至 0.7%）。 然而，本研究发现，在不同的特征组合之间的五年累积风险有很大的差异。34.2% （52257/153 006）的女性的数值<1%，62.8%（96 085/153 006）的数值<3%，73.7%（112814/153 006）的数值<5%，88.0%（134 655/153 006）的数值<10%，而 4.6%（6962/153 006）的数值 ≥20%，0.7%（1085/153 006）的数值≥40%，0.2%（238/153 006）的数值≥60%（表 2）。
表 2 2010~2015 年诊断为早期乳腺癌的女性累积 5 年乳腺癌死亡风险分布
结论
本研究结果表明，自 20 世纪 90 年代以来，诊断为早期浸润性乳腺癌的妇女的预后有了实质性改善，大多数人有望成为长期癌症幸存者。2010~2015 年期间，在英格兰被诊断出乳腺癌的女性中，超过十分之六的患者在接下来的五年内死于乳腺癌的风险为 3%或更低，近十分之九的人的风险低于 10%。
研究指导意义
具体说来，本研究有如下几项指导意义。首先，这些乳腺癌死亡风险对当下患者的预后有提示作用。其次，随机对照试验中事件发生率过低可能导致统计功效不足。因此，当前和计划中的乳腺癌临床试验可能需要招募大量患者才能达到试验目标。此外，乳腺癌死亡率的降低对决策辅助有影响，这些决策辅助在临床上用于评估个体患者辅助治疗的绝对获益。最后，本研究结果可以用来让大多数接受早期乳腺癌治疗的女性放心，她们很可能成为长期的幸存者。她们还可以用来识别那些乳腺癌死亡率风险仍然很大的女性群体。
排版编辑：肿瘤资讯-Jianxu
CN-120135
有效期至：2024-8-8
Taylor C, McGale P, Probert J, Broggio J, Charman J, Darby SC, Kerr AJ, Whelan T, Cutter DJ, Mannu G, Dodwell D. Breast cancer mortality in 500 000 women with early invasive breast cancer diagnosed in England, 1993-2015: population based observational cohort study. BMJ. 2023 Jun 13;381:e074684. doi: 10.1136/bmj-2022-074684. Erratum in: BMJ. 2023 Jul 27;382:p1744. PMID: 37311588; PMCID: PMC10261971.
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