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直击MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗进展，透视未来

2023年08月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫、靶向治疗药物的发展，近年来转移性结直肠癌（mCRC）的治疗策略一直在发生变化。对于MSI-H/dMMR mCRC，免疫治疗已成为标准方案之一。随着对MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗的研究不断深入，新的治疗策略和新方案不断涌现，这为进一步提高mCRC患者的疗效和提供更多治疗选择带来了新希望。本文将对MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗新进展、新动态进行全面梳理。

对于MSI-H/dMMR CRC患者，在根治性手术切除后，采用奥沙利铂为基础的辅助治疗或可获得更好的疗效和预后。然而，4项III期研究的汇总分析显示，与MSS/pMMR CRC患者相比，MSI-H/dMMR CRC患者接受标准一线化疗后，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著更差（分别为HR 1.33, 95%CI 1.12~1.57, P=0.001和HR 1.35, 95%CI 1.13~1.61, P=0.001）^[1]。

一线治疗

免疫治疗已成为MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗标准方案。随机III期KEYNOTE-177研究（n=307）结果显示，接受帕博利珠单抗一线治疗患者的PFS优于mFOLFOX/FOLFIRI联合西妥昔单抗/贝伐珠单抗（mPFS分别为16.5个月和8.2个月；HR 0.60, 95%CI 0.45~0.80, P=0.0002），且客观缓解率（ORR）更高（43.8% vs 33.1%）[2]。但是，在统计学上，帕博利珠单抗治疗患者的OS并未优于化疗组患者，可能因为有60%的患者有效跨组接受了免疫治疗。

类似地，II期CheckMate 142研究评估了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗（n=45）MSI-H/dMMR mCRC患者的疗效和安全性^[3]。结果显示，ORR为69%（表1），在至少24.2个月的随访期内，mPFS和mOS未达到。

表1 MSI-H/dMMR mCRC一线免疫治疗临床研究

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目前，一项比较纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗和研究者选择的化疗方案的随机III期CheckMate 8HW研究正在进行中（NCT04008030）。

二线或后线治疗

KEYNOTE-164研究评估了帕博利珠单抗在既往接受过至少一线系统治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者中的疗效，队列A和B的ORR均为33%，mPFS分别为2.3个月和4.1个月^[4]。

除了一线治疗，II期CheckMate 142研究还评估了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗二线或后线治疗的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为31.1%，1年PFS率和OS率分别为50%和73%，而伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗的ORR为55%，1年PFS率和OS率分别为71%和85%。此外，II期GERCOR NIPICOL研究（n=57）也报告了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗1年后相似的疗效和较长的缓解持续时间[5]。

除了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，第三种抗PD-1抗体Dostalimab已经被FDA批准用于标准治疗耐药的MSI-H/dMMR复发性或晚期实体瘤，基于GARNET研究。GARNET研究是一项正在进行的I期研究，观察到在晚期实体瘤患者中（包括mCRC）的ORR为38.7%（在mCRC中为36.2%）^[6]。

另一种抗PD-1抗体替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR mCRC患者中显示出39.1%的ORR^[7]（表2），中国国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准替雷利珠单抗用于治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者。

表2 MSI-H/dMMR mCRC 二线或后线免疫治疗临床研究

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尽管抗PD-1治疗在MSI-H/dMMR mCRC患者中显示出较高的疗效，但仍有约1/3的患者在接受抗PD-1单药治疗后出现疾病进展，更多免疫联合研究正在开展。例如，目前正在进行的随机III期NRG GI004/SWOG 1610研究（NCT02997228），研究者正在比较患者接受阿替利珠单抗单药、mFOLFOX6+贝伐珠单抗，以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+mFOLFOX6治疗dMMR mCRC患者（n=211）的疗效和安全性。

此外，多项其他免疫联合治疗研究正在进行中，以提高抗PD-1疗法对MSI-H/dMMR mCRC的疗效。其中，基于共同新抗原的现成癌症疫苗Nous-209已被证明是安全的，在MSI-H/dMMR CRC和胃癌患者中，Nous-209与帕博利珠单抗联合治疗显示出初步抗肿瘤活性（NCT04041310）（n=84）。

另一种疗法是针对初始抗PD-1治疗无应答的MSI-H/dMMR mCRC患者进行粪菌移植并再次引入抗PD-1治疗（NCT04729322）（n=15）。

期盼这些研究探索百花齐放，绽放出耀眼的光芒，最终为转移性结直肠癌（mCRC）患者带来更加丰富且高效的治疗选择。

参考文献

[1] Venderbosch, S. et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS
studies. Clin. Cancer Res. 20, 5322–5330 (2014).
[2] André, T. et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 383, 2207–2218 (2020).
[3] Lenz, H. J. et al. First-line nivolumab plus low-dose ipilimumab for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: the phase II
CheckMate 142 study. J. Clin. Oncol.
[4] Le, D. T. et al. Phase II open-label study of pembrolizumab in treatment-refractory, microsatellite instability high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: KEYNOTE-164. J. Clin. Oncol. 38, 11–19 (2020).
[5] Cohen, R. et al. RECIST and iRECIST criteria for the evaluation of nivolumab plus ipilimumab in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient
metastatic colorectal cancer: the GERCOR NIPICOL phase II study. J. Immunother. Cancer.
[6] Andre, T. et al. Safety and efficacy of anti-PD-1 antibody dostarlimab in patients (pts) with mismatch repair-deficient (dMMR) solid cancers: results from GARNET study. J. Clin. Oncol. 39, 9 (2021).
[7] Li, J. et al. Updated analysis from a phase 2 study of tislelizumab (TIS) monotherapy in patients (pts) with previously treated, locally advanced, unresectable/metastatic microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) solid tumors. J. Clin. Oncol. 40 (Suppl. 4), 1 (2022).

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
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