周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗(ET)是激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)转移性乳腺癌(MBC)患者的主要治疗方法，无论此类患者对内分泌治疗敏感还是耐药。目前缺乏CDK4/6抑制剂的预后和预测性生物标志物。
血浆循环肿瘤DNA (ctDNA)可以很好地捕捉患者癌症史中肿瘤的时空异质性，被认为是作为生物标志物的理想遗传来源。治疗压力下导致的ctDNA动态变化，也已被提出作为早期治疗疗效预测的工具。
PEARL研究(NCT02028507)是一项多中心随机3期临床试验，纳入了芳香化酶抑制剂(AI)耐药的HR+/HER2- MBC患者。本项工作是对PEARL试验队列2（包括305名患者，随机分配到帕博西尼加氟维司群和卡培他滨）中接受治疗的患者进行了血浆ctDNA分析，以研究基线基因组突变与治疗早期血浆ctDNA动态与疗效之间的关系。
图1 研究总人群及样本筛选流程图
收集血液样本进行ctDNA分析，从第1-7天周期(C1D1)进行基线预后分析，并在有条件的情况下进行第1- 15天周期(C1D15)。最终共有201名有C1D1数据患者被纳入分析，所有患者都有基线和至少1个随访样本。
共纳入201例基线预后分析患者，107例(53%)接受帕博西尼加氟维司群组治疗，94例(47%)接受卡培他滨组治疗。计算每位患者C1D1-C1D15的循环DNA比率(CDR)，作为ctDNA突变频率变化的考量指标。
在这201例患者中，146例(73%)在基线样本中至少发现了一种突变，55例(27%)未检测到任何突变。基线基因组图谱在两个治疗组之间没有差异，ESR1、PIK3CA和TP53是两个治疗组中最常见的突变基因。检测到ctDNA患者的PFS明显低于未检测到ctDNA的患者(mPFS 7.23m vs 14.75m；HR 1.85, CI95% 1.24-2.76, p＜0.01)。检测到ctDNA患者的OS也明显低于未检测的患者(mOS 23.26m vs未达到；HR 5.22, CI95% 2.08-13.08, p＜0.01)。
图2 ctDNA突变对生存率的影响分析
总的来说，ctDNA中检测到TP53突变的患者比未检测到TP53突变的患者PFS更差(mPFS 4.4m vs 10.9m; HR 1.84, 95%Cl 1.28-2.63, p＜0.01)。此外，携带一个以上TP53突变的患者PFS更差(mPFS 3.55m)，风险比(HR 1.98, CI95% 0.8-4.9)高于仅携带一个突变的患者(mPFS 5.26m; HR 1.82, CI95% 1.25-2.64)和不携带TP53突变患者(mPFS 10.91m，调整后p=0.02)。
除TP53外，ESR1或PIK3CA突变在全群体和仅限于ctDNA检出的人群PFS分析中均未发现显著差异。
图3 患者PFS的TP53突变效应分析
可检测到TP53突变的患者OS比TP53未检测到的患者更差(mOS 16.13m vs 30.03m; HR 2.89, 95%Cl 1.74-4.81, p=0.0001)。可检测到ESR1突变的患者的OS也比未检测到的患者更差，mOS为21.78m vs 30.03m (HR 1.93, 95%Cl 1.16-3.2, p=0.0115)。在总体人群中，PIK3CA突变检测患者的OS与未突变患者相似(p=0.14)。有趣的是，与TP53和ESR1不同，OS的差异似乎仅限于帕博西尼加氟维司群的患者，mOS为21.55m vs 24.61m (HR 2.47; 95%Cl 1.26-4.84, p=0.02)
图4 TP53、ESR1和PIK3CA突变对OS的影响分析
共有120例患者符合预先指定的ctDNA动态评估标准，C1D1- C1D15 ctDNA比率(CDR)分析，帕博西尼加氟维司群组64例(53%)，卡培他滨组56例(47%)。CDR和非CDR人群的生存率存在显著差异(mPFS分别为6.21m和14.75m; HR为1.78, Cl95% 1.25-2.52,p＜0.001)。CDR和非CDR人群之间的基因组图谱无差异。
用预先指定的方法计算的C1D15-C1D1的中位CDR在治疗组之间有显著差异，卡培他滨治疗的患者比帕博西尼加氟维司群治疗的患者具有更低的CDR(即ctDNA抑制程度更大，中位CDR 0.07 vs 0.21, p＜0.01)。此外，卡培他滨治疗的患者CDR=0 (即在检测极限下完全抑制ctDNA)的比例高于帕博西尼加氟维司群治疗的患者(分别为23.21%和7.81%，p=0.02)。
然后测试了该方法预测每个治疗组的PFS的能力。在帕博西尼加氟维司群组中，最佳临界值定义为CDR=0.0247 (HR 2.14, 95%CI 0.92-5，p=0.06)。在卡培他滨组中，最佳临界值CDR=0.0127 (HR 2.37, 95%CI 0.96-5.83，p=0.05)。
图5 治疗组CDR(低 vs 高)的PFS分析
结论：
总之，该研究表明，对于携带血浆TP53突变的HR+/HER2- MBC患者，PFS受损与内分泌或化疗无关。血浆ESR1突变的存在可能对这些患者长期有害，早期ctDNA抑制可能在临床上有助于长期治疗效果的预测，这里探索了一种最佳的方法以帮助筛选出治疗获益最大的患者。进一步验证以充分证明ctDNA动力学的临床应用是必要的。
1. Pascual J, Gil-Gil M, Proszek P, et al. Baseline mutations and ctDNA dynamics as prognostic and predictive factors in ER-positive/HER2-negative metastatic breast cancer patients [published online ahead of print, 2023 Jul 25]. Clin Cancer Res. 2023;CCR-23-0956.
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