我国肝细胞癌（以下简称“肝癌”）患者的总体生存较差，其中一个重要原因是首诊时中晚期肝癌患者的比例很高，多数已错失手术时机[1]。而转化治疗能够将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤，是提高中晚期肝癌患者生存的重要途径[1]。同时，手术切除并非一劳永逸，有数据显示，肝癌术后5年复发率可高达70%，肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因[2]，因此，以遏制复发为主要目的的术后辅助治疗对肝癌患者而言至关重要。无论是在中晚期肝癌的转化治疗还是术后辅助治疗中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物都正发挥着越来越重要的作用。本期由重庆大学附属江津医院冯华国主任医师为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗（联合仑伐替尼与HAIC）转化治疗IIIa期肝癌实现R0切除，并在术后辅助治疗中（联合HAIC）使患者长期获益的真实案例，目前（截至2023-05-15）患者无复发生存时间（RFS）已达12个月。
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重庆大学附属江津医院
肝胆外科 主任医师 副教授
重庆市“三峡之光”访问学者，重庆市区县医学头雁人才。
中国医疗保健国际交流促进会介入专委会委员
重庆市医师协会外科医师分会委员
重庆市抗癌协会肝癌专委会委员
重庆医师协会肝胆外科专委会介入学组委员
重庆医师协会肝胆外科专委会ERCP学组委员
重庆医师协会肝胆外科专委会腹腔镜学组委员
重庆市健康促进与健康保健委员会肝胆外科专委会委员
重庆市中西医结合学会肝胆外科专业委员会委员
重庆市医师协会外科医师分会加速康复外科专委会委员
重庆市医学会肿瘤MDT分会肝癌MDT专委会委员
重庆市抗癌协会肿瘤介入专委会青年委员
主要从事肝胆胰脾及门静脉高压症等疾病的临床及科研工作，擅长肝胆胰脾的精准微创治疗以及腹腔镜治疗，尤其对原发性肝癌、急性上消化道出血、门静脉高压、梗阻性黄疸、肝肿瘤切除具有比较丰富的经验;率先在江津地区开展腹腔镜巨脾切除、腹腔镜胰腺假性囊肿胃(空肠)吻合术、腹腔镜胆肠吻合术;常规及腹腔镜肝癌切除、胆管癌、胆囊癌、肝肿瘤介入、胰十二指肠根治术;开展中西医结合治疗重症胰腺炎。
主持重庆市科委及重庆市卫计委自然科学基金各一项， 发表论文二十余篇， 其中SCI5篇。
病例详情
01基本情况
患者男性，49岁。
主诉：体检发现肝脏占位性病变1天。
现病史：患者1天于我院体检，行腹部彩超提示：1、肝内异常回声（肝癌？），为肝内多发占位，较大的长径约9.6cm×9.3cm；2、肝实质回声增粗、增强、不均质（肝硬化？）；3、门静脉高压，门静脉主干及右支部分节段中等回声充填（栓塞？）。患者无腹痛腹胀，无皮肤巩膜黄染，无畏寒、发热，无反酸、嗳气，无尿频、尿痛，无便血。现为求进一步诊治，特来我科，门诊以“肝脏占位”为诊断收入院。
既往史：有慢性乙型病毒性病史20+年，未规律检查及治疗；否认冠心病、高血压、糖尿病，否认吸烟、饮酒史；否认家族中有类似病史，家族遗传病否认直系三代内家族有遗传病史。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
肿瘤标志物检查：AFP＞1210ng/mL。
乙肝两对半：小三阳。
肝肾功能：正常。
凝血功能：正常。
血常规：正常。
2022-01-28腹部增强CT检查示：肝右叶占位病变呈典型的“快进快出”强化方式，考虑肝细胞肝癌伴门静脉癌栓可能性大。
2022-01-28腹部增强CT影像，动脉期可见肝右叶强化结节（左），静脉期可见结节强化降低（中），合并门静脉右支主干癌栓形成（右）
03临床诊断
原发性肝细胞癌伴门静脉右支癌栓（CNLC IIIa期）；
慢性乙型病毒性肝炎；
乙肝肝硬化失代偿期。
04治疗经过
依据患者病史、影像学检查等资料，患者“原发性肝细胞癌合并门静脉右支癌栓”这一临床诊断明确，经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前处于中晚期（CNLC-IIIa期）阶段，不宜首选根治性手术切除，遂决定：先通过转化治疗将不可切除变为可切除，然后再给予适当的术后辅助治疗来遏制复发。
1、转化治疗
自2022-01-30起每月进行一次肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗，共计四次，具体用药为：奥沙利铂85mg/m2、亚叶酸钙200mg/m2、氟尿嘧啶2500mg/m2。
于2022-02-15开始启动“靶向治疗+免疫治疗”方案，具体用药为：仑伐替尼8mg po qd+替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w。
2、手术治疗
经上述转化治疗，患者瘤灶较前明显缩小，评估为部分缓解（PR），再次MDT讨论认为目前可行肝癌根治性手术。遂于2022-05-09在全麻下行“肝中叶切除术+胆囊切除术”，手术过程顺利，未发现任何手术相关并发症。
术后病理检查示：[肝V、VIII段]送检肝组织查见片状坏死及胆固醇肉芽肿形成，符合化疗后反应，未见明确癌组织残留；手术切缘未见癌浸润；余肝组织显示肝硬化，伴脂肪变性。提示实现了R0切除、病理学完全缓解（pCR）。
3、术后辅助治疗
考虑患者合并门静脉右支癌栓，属肝癌术后复发高危人群，遂决定积极采取术后辅助治疗来防范复发，具体方案为：自2022-06-09起每月一次HAIC，共3次+替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w 长期持续使用（最近一次用药是2023-05-15）。
经治疗，患者AFP呈断崖式下降并持续维持在低水平，如下图所示：
患者AFP水平变化趋势图
分别于术后3个月（2022-08-09）、术后6个月（2022-11-04）、术后1年（2023-05-15）复查腹部CT，结果均未见复发迹象。
术后3个月、术后6个月、术后1年腹部CT影像，均未见复发迹象
疗效评估：替雷利珠单抗（联合仑伐替尼与HAIC）转化治疗IIIa期肝癌实现R0切除，并在术后辅助治疗中（联合HAIC）使患者长期获益，目前（截至2023-05-15）患者RFS已达12个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何药物相关不良反应，治疗耐受性好，患者依从性高。
病例总结
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是原发性肝癌中最常见一种病理类型，占比高达75%~85%[3]。由于起病隐匿、进展迅速、侵袭性高，我国64%的HCC患者在初诊时为CNLC‑Ⅱ和Ⅲ期[1]，多数为不可切除肝癌。而转化治疗能够将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤，是提高中晚期肝癌患者生存的重要途径[1]。目前认为，在转化治疗方案中，系统治疗（如靶向治疗、免疫治疗）与局部治疗（如HAIC）相结合的方式更有利于减瘤降期、提升转化成功率，这种多模式的综合治疗策略已成为中晚期HCC获得长期生存的主要途径[1]。本例HCC患者首诊时就已处于CNLC‑Ⅲa期，其瘤体巨大（约9.6cm×9.3cm），且合并门脉右支主干癌栓，难以直接完成根治性手术。遂经慎重MDT讨论，决定先行转化治疗，待减瘤降期后寻求实施R0切除的机会。
需要强调的是，对于HCC尤其是中晚期HCC患者而言，R0切除并不等同于一劳永逸，有数据显示，HCC术后5年复发率可高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关[2]。也就是说，转化切除只是中晚期HCC治疗的阶段性目标，实现长期生存才是最终的目标，而肿瘤复发转移被认为是影响HCC患者术后长期生存的最主要原因[2]。正因为如此，对于合并高危复发因素的HCC患者（比如本例中的合并门脉右支癌栓），相关指南、共识的一致推荐积极采取术后辅助治疗[2-5]。然而，目前尚无公认有效预防HCC术后复发转移的辅助治疗方案，以靶向药物、免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤治疗和局部治疗单独或联合应用的辅助治疗策略正在积极探索中，并已取得了令人瞩目的成绩[2]。
事实上，替雷利珠单抗在中晚期HCC转化治疗和术后辅助治疗中的价值，从先前发布的RATIONALE 301研究和BGB-A317-211研究中就已可见一斑。RATIONALE 301研究评估了替雷利珠单抗单药治疗不可切除HCC的疗效，结果非常抢眼：替雷利珠单抗治疗组患者的中位总生存期（mOS）为15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多；不仅如此，替雷利珠单抗≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率约22.2%，明显低于索拉非尼相的53.4%[6]。至于BGB-A317-211研究，则探讨了替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC的价值，结果同样令人眼前一亮：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[7]。以上这些数据集中体现了替雷利珠单抗治疗中晚期HCC不仅疗效强劲、持久，而且安全性良好，可作为中晚期HCC患者转化治疗和术后辅助治疗的优选药物。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们选择了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”作为靶免治疗方案的药物，在联合应用4次HAIC后成功转化治疗该例合并门脉右支癌栓的期Ⅲa期HCC患者，实现了R0切除、pCR；术后辅助治疗方案为3次HAIC后长期服用替雷利珠单抗。目前患者RFS 已达12个月，且在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物毒副作用，整体安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗联合靶向药物和（或）HAIC等局部治疗的方案，能帮助我国更多中晚期HCC患者实现更长期的生存获益。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]国家科技部传染病防治重大专项课题《病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究》专家组, 陈孝平, 沈锋,等. 肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识(2020版)[J]. 中国实用外科杂志, 2021,41(1):20-30.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会, 吴健雄, 许建萍,等. 肝癌肝切除围手术期管理中国专家共识(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):414-430.
[6]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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