乳腺癌内分泌治疗历经百年历程，从单一药物治疗发展到药物联合治疗，逐步进入精准医学的时代。内分泌治疗覆盖乳腺癌（BC）患者人群广泛，检测指标简便，药物选择繁多，大多数内分泌药物为口服给药，更贴近临床需求，在乳腺癌领域展现出无限的治疗潜力。本期【肿瘤资讯】对近年来新型内分泌药物选择性雌激素受体降解剂（SERDs）进行系统梳理，以帮助临床医生了解领域内最新的治疗进展。
常用乳腺癌内分泌药物
乳腺癌内分泌药物种类繁多、机制复杂，这里对常用乳腺癌内分泌药物及其作用机制进行简要概述。
1. 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）——与雌激素受体（ER）竞争性结合
SERMs药物如他莫昔芬（tamoxifen）、托瑞米芬（toremifene）、雷洛昔芬（raloxifene）、lasofoxifene等。这类药物结构类似雌激素，可以与雌激素受体（ER）竞争性结合，从而阻止雌激素诱导的癌细胞增殖。他莫昔芬是绝经前女性低至中等风险BC的首选辅助内分泌治疗药物，也可用于不宜服用芳香化酶抑制剂（AI）或对其耐受性差的绝经后女性。
2. 选择性雌激素受体降解剂（SERDs）——与ER结合，导致受体主要功能基团失活
这类药物可下调雌激素受体，阻止雌激素作用。如氟维司群（fulvestrant），可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）ER阳性的局部晚期或转移性乳腺癌（mBC）。
3. 芳香化酶抑制剂—— 抑制雄激素向雌激素转化
这类药物可抑制芳香化酶活性，减少雄激素向雌激素的转化，从而降低雌激素水平。常用药物有非甾体的来曲唑（letrozole）、阿那曲唑（anastrozole），以及甾体的依西美坦（exemestane）。AI如阿那曲唑（anastrozole）是绝经后女性的标准内分泌治疗药物，也常与抑制卵巢功能的药物联合用于高危绝经前女性。
表1 AIs[1]
4. 促黄体生成激素释放激素（LH-RH）类似物——又称卵巢去势药物
这类药物可减少促性腺激素分泌，抑制卵巢功能，降低雌激素水平。常用于绝经前患者，可达与卵巢切除相近的激素抑制效果。代表药物有戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林（leuprolide）等。
5. 性激素类药物
常用的性激素类药物有甲地孕酮，通过负反馈作用抑制卵泡刺激素和黄体激素的分泌，减少卵巢雌激素的产生，通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌，减少肾上腺皮质中雌激素的产生；并与孕激素受体（PR）结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合，阻断了雌激素对乳腺癌细胞的作用。可用于晚期乳腺癌的姑息性治疗，并可改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质。
尽管mBC不易被治愈，但由于全身治疗（包括内分泌治疗和靶向药物）的选择性增加，患者的生存期已明显改善。HR+/HER2-BC占全部BC的三分之二，无论在早期还是晚期，用内分泌药物抑制ER信号传导仍是该亚型的主要治疗手段。BC对ER通路的依赖性众所周知，大多数治疗和诊断策略都集中在ESR1基因编码的ERα上[1]。
图1 传统和新型ER抑制剂治疗BC的主要作用机制[1]
肌注SERD的临床应用
乳腺癌内分泌药物常需长期用药，当内分泌治疗失败时，SERDs类药物如氟维司群显示出潜在的克服耐药作用。在2023年elacestrant被批准之前，氟维司群通过肌肉注射是唯一被FDA和EMA批准用于治疗HR+mBC的SERD。2002年，根据两项Ⅲ期随机对照研究比较结果，250mg氟维司群每月一次肌肉注射被批准用于二线治疗绝经后mBC。然而，CONFIRM研究（NCT00099437）发现，与250mg相比，500mg氟维司群使死亡风险降低19%，中位生存期延长4.1个月，因此成为当前临床实践常用剂量[2]。
2010年阿斯利康的氟维司群首次在中国获批，获批适应症包括：1）用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）ER阳性的局部晚期或转移性乳腺癌；2）用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
2021年8月，基于MONARCH plus研究和MONARCH 2的研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准氟维司群与阿贝西利联合用药适应症：氟维司群与阿贝西利联合治疗适用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
并且，2019年5月美国食品药品监督管理局（FDA）批准，氟维司群也可与PI3K抑制剂（alpelisib）联合用于PIK3CA突变、接受内分泌治疗方案中或之后疾病进展的HR+/HER2-mBC的绝经后女性和男性。
目前，与靶向药物联合是内分泌治疗的重要发展方向，新型SERDs为内分泌治疗提供了更多选择，但仍需进一步优化以解决耐药问题。
口服SERDs的临床应用
开发口服SERDs的主要障碍是生物利用度低和不可接受的毒性。新型SERD呈现非甾体化学结构，具有丙烯酸侧链或碱性胺侧链，这些化合物引起ERα不同的构象变化，导致受体疏水区暴露，成为蛋白降解的靶点。目前开发的第一批高活性抗雌激素药物都是GW5638的活性代谢产物，如GW7604、GDC0810、AZD9496、G1T48和LSZ102。这些药物不仅在内分泌敏感和ESR1突变的临床前模型中均显示出抗肿瘤活性，与CDK4/6抑制剂联合使用也显示协同效应。然而，大多数具有丙烯酸侧链的SERDs在Ⅰ期临床试验后很快停止开发，主要是因为疗效有限和耐受性较差。为此，已经开发出活性和耐受性更强的SERDs，目前正在临床研究中。
表2 截至2023年2月17日，评估新型内分泌药物治疗乳腺癌的选定临床试验（ # 进行中，未招募；o 招募中；* 尚未招募）[1]
表3 全球Ⅲ期在研口服SERDs药物（2022年12月统计）
Elacestrant
2023年1月27日，基于EMERALD试验 （NCT03778931）的研究结果，FDA批准elacestrant（RAD1901）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。
Elacestrant为FDA批准的首个口服SERD，在此之前，氟维司群是唯一获批上市的SERD药物，但只能肌肉注射。
相关阅读：FDA批准首款口服SERD elacestrant用于晚期或转移性乳腺癌治疗
Giredestrant
Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。2020年12月，美国FDA授予了giredestrant治疗ER+/HER2-、二线和三线mBC的快速通道资格（FTD）。Giredestrant支持每日一次口服给药，且在30mg剂量下，患者耐受性良好，并显示出良好的临床获益。
acelERA研究（NCT04576455）是一项在既往1线或2线经治ER+/HER2-局部晚期或mBC患者中比较giredestrant与医生选择的内分泌单药治疗的Ⅱ期研究。实验组和对照组分别共纳入151例和152例患者，主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。2022年4月25日，罗氏宣布Ⅱ期临床acelERA未达到PFS的主要终点，OS数据尚未成熟。2022年ESMO大会发布了acelERA BC研究的初步分析结果。约39%的患者基线有ESR1突变；71%的患者既往经过1线的治疗。对照组中75%的患者接受医生选择的内分泌单药氟维司群治疗，中位随访7.89个月，两组之间未观察到PFS的统计学显著差异（giredestrant组 vs 对照组：5.6个月 vs 5.4个月，HR = 0.81 ）。按既往治疗和基线循环肿瘤（ct）DNA进行的探索性亚组分析证实，既往接受氟维司群治疗的患者和ESR1突变肿瘤患者（最常见突变：D538G、Y537S、Y537N和E380Q）的临床获益更明显。正在进行的Ⅲ期persevERA（NCT04546009）临床试验正在探索giredestrant和哌柏西利（palbociclib）联合治疗用于一线mBC的疗效。
Camizestrant
Camizestrant（AZD9833）是一种新型口服SERD。Ⅰ期临床试验SERENA-1（NCT03616587）表明，camizestrant单药或联合CDK4/6抑制剂在晚期HR+/HER2-BC患者中显示出一定的抗肿瘤活性。
Ⅱ期临床试验SERENA-2研究了在晚期BC中，在不超过一线内分泌治疗后疾病复发或进展的晚期HR +/HER2-BC绝经后女性中比较camizestrant（75mg、150 mg ）与氟维司群的疗效。Camizestrant 75mg剂量组、150 mg剂量组与氟维司群中位随访时间分别为16.6个月、16.6个月和17.4个月时，两个剂量水平在PFS方面均显示出具有统计学意义和临床意义的获益（分别为7.2个月和7.7个月，对照组为3.7个月），具有可接受的安全性和耐受性特征。Camizestrant在ESR1突变患者及高危亚组如肺转移患者中的疗效也优于对照组。不良反应可接受。
目前camizestrant正在进行多个Ⅲ期临床试验SERENA-4和SERENA-6（NCT04711252；NCT04964934），以评估camizestrant 75 mg联合CDK4/6抑制剂治疗mBC的疗效。同时，即将进行的CAMBRIA-1和CAMBRIA-2临床试验旨在分别阐明camizestrant作为辅助治疗在转换和前期治疗方式中的疗效。
Amcenestrant（SAR439859）
2022年3月赛诺菲新闻稿报告称，与单药内分泌治疗相比，amcenestrant治疗HR+/HER2-的局部晚期或mBC的Ⅱ期临床研究（AMEERA-3），未达到PFS主要终点。同样，Ⅲ期临床试验AMEERA-5[在HR +/HER2-晚期BC患者中比较amcenestrant联合CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）]和Ⅱ期研究AMEERA-4（在绝经后Ⅰ-Ⅲ期BC患者中比较术前amcenestrant与来曲唑）因无效而停止[3,4]。这也为amcenestrant的研发画上了一个句号，2022年8月17日，赛诺菲新闻稿宣布终止amcenestrant的全球临床开发计划[5]。
Imlunestrant
Imlunestrant（LY3484356）首先在EMBER临床试验中进行了研究。这项首次人体试验纳入了114例接受过多线预治疗的HR+/HER2-mBC患者，显示出潜力的结果，中位PFS为4.3个月。其中45例患者在CDK4/6抑制剂一线治疗后进展，接受Imlunestrant治疗的中位PFS达到6.5个月。最常见不良事件为恶心和腹泻。一项探讨imlunestrant和阿贝西利（abemaciclib）联合或不联合AI的研究，对85例患者进行了分析，初步数据表明，imlunestrant/阿贝西利组的ORR为36%（10/28），imlunestrant/阿贝西利/AI组为44%（15/34），临床获益率分别为70%和74%。最常见的治疗相关不良事件为腹泻、恶心、疲乏和中性粒细胞减少[6]。
当前正在进行一项Ⅲ期随机试验，旨在既往接受过AI（伴或不伴CDK4/6抑制剂）的患者中比较imlunestrant单药或联合阿贝西利与依西美坦（exemestane）或氟维司群（EMBER-3，NCT04975308）的疗效。还有其他正在进行的临床试验，以评估imlunestrant在早期BC中的活性，包括新辅助治疗（EMBER-2，NCT04647487）和辅助治疗(EMBER-4)。
D-0502
D-0502目前正在中国和美国同步开展国际多中心临床试验。根据CDE官网，D-0502单药作为二线疗法已经获得Ⅲ期临床的批准，预计将于2024年完成Ⅲ期临床试验，最快可于2025年获批二线适应症。该药也成为SERD口服药领域的有力竞争者。
小结
口服SERDs药物的研发之路充满荆棘，2022年许多口服SERDs研究遭遇瓶颈。然而FDA批准elacestrant上市并被NCCN指南收录，为业界带来一线曙光，昭示ER阳性BC治疗领域仍有新型有效靶向治疗的可能。SERDs类药物研究仍任重道远，我们期待更多临床试验数据，为SERDs类药物的开发和应用提供支持。
[1] Corti C, De Angelis C, Bianchini G, Malorni L, Giuliano M, Hamilton E, Jeselsohn R, Jhaveri K, Curigliano G, Criscitiello C. Novel endocrine therapies: What is next in estrogen receptor positive, HER2 negative breast cancer? Cancer Treat Rev. 2023 Jun;117:102569. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102569.
[2] Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Final overall survival: fulvestrant 500 mg vs 250 mg in the randomized CONFIRM trial. J Natl Cancer Inst 2014;106 (djt337). https://doi.org/10.1093/jnci/djt337.
[3] Press Release: Sanofi provides update on amcenestrant clinical development program. Available at: https://bit.ly/3Rv5roF. Accessed on August 17, 2022.
[4] Campone M, Dong Y, Ling B, et al. AMEERA-4: A preoperative window-ofopportunity (WOO) study to assess the pharmacodynamic (PD) activity of amcenestrant or letrozole in postmenopausal patients with ER+/HER2- primary breast cancer. J Clin Oncol 2022;40:528. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.528
[5] https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022.
[6] Jhaveri K, Wang HC, Ma C, et al. PD13-12 - Imlunestrant, an oral selective estrogen receptor degrader, in combination with abemaciclib with or without an aromatase inhibitor, in estrogen receptor-positive advanced breast cancer: Results from the phase 1a/b EMBER study. SABCS 2022, San Antonio, TX, USA.
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