小细胞肺癌（SCLC）占肺癌的15%~20%，其发展呈侵袭性，约80%的患者发现时已出现远处转移，预后不良[1]。脑部是小细胞肺癌患者发生转移的主要部位，也是疾病死亡的重要原因。据统计，大约15%的小细胞肺癌患者初诊时即有脑转移（BMs） [2]，病程中大约40%-60%小细胞肺癌（SCLC）患者会出现脑转移。SCLC患者一旦出现脑转移，自然平均生存时间仅为1～2个月，经治疗后，中位生存期也仅有 6 个月左右 [3]。由于SCLC脑转移治疗有效方式有限，小细胞肺癌脑转移仍然是目前影响SCLC患者生活质量和生存期的重大挑战之一。近些年，随着包含免疫治疗的综合治疗模式的发展，广泛期SCLC（ES-SCLC）患者生存期较前有所延长。尽管传统的观念认为，免疫治疗药物难以透过血脑屏障进而发挥疗效，但已有研究证实，免疫治疗可为肺癌脑转移患者带来获益[4-7]。原因可能是经过免疫治疗后，患者免疫系统被激活，微脉管通透性能增加，因此抗pd -(L)1抗体和体内大量的活化T细胞得以穿透血脑屏障，进而发挥颅内的抗肿瘤活性[8]。在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中， ASTRUM-005[9]是一项 III期随机对照临床试验，研究结果证明免疫检查点抑制剂联合含铂方案化疗可以改善ES-SCLC患者的总生存，ASTRUM-005研究中免疫治疗组脑转移患者中位OS为13.9个月（95%CI 0.42-1.25，HR=0.61），可改善小细胞脑转移患者生存。本文通过分享一例广泛期小细胞肺癌初诊脑转移患者诊疗过程，谨为临床实践提供参考。
病例提供
徐州医科大学附属医院 呼吸与危重症医学科
擅长：慢性阻塞性肺病，支气管哮喘，肺部感染
肺癌诊治等
发表核心期刊论文数篇
病史简介
基本情况：**，女，38岁，已婚
主诉：胸闷气短20余天
既往病史：既往无高血压、糖尿病、冠心病等病史
个人史：否认吸烟、饮酒史
家族史：无肿瘤家族史
查体：ECOG 0分。神清，精神可，颈部未扪及明显肿大淋巴结，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心脏听诊无杂音，腹平软，无明显压痛、反跳痛及肿块，双下肢无水肿，四肢肌力正常
肿瘤标志物：
2022-08-03： NSE:57.50 ng/ml、Pro-GRP:＞5000 pg/ml
影像学检查：
2022-08-02 胸部增强CT： 左肺-左肺门-纵隔示团块状不均匀软组织密度影，病灶跨斜裂，呈分叶状，最大截面约85*67mm，紧贴主动脉，包绕左肺动脉、左肺动脉壁不光整、腔狭窄，左肺上叶部分支气管狭窄。左肺癌累及左肺动脉、左侧纵隔胸膜。右肺未示明显异常密度影。两侧胸腔未示积液。气管及两侧主支气管通畅。
支气管镜检查：
2022-08-04行支气管镜检查：全麻下支气管镜经喉罩进入顺利，气管通畅，隆突锐利，右侧及左侧气管镜所及各级支气管管腔通畅，粘膜未见明显异常，于左上叶及左下叶背段灌洗送检：超声下见4L组淋巴结、左肺病灶，内部及周边血流丰富。检查诊断：左肺上占位、淋巴结肿大。
2022-08-08 颅脑MR平扫+增强：右侧颞叶见环形强化结节影，直径约 9mm，平扫 TIWI 呈等、稍低信号，T2WI呈高信号，脑室系统未示明显异常，中线结构未示明显移位。
全身骨ECT未见明确骨转移表现。
病理结果：
2022-08-10病理结果：（左上叶支气管，左下叶背段）小细胞肺癌。
免疫组化（2022-08-10）：Ki67 (+，40%) ，TTF-1 (+) ，CD56(+)，Syn (+)，CgA(+)，LCA (-)，P40 (-) ，CK5/6 (-)，CK7(-) ，Napsin (-) ，CKpan (局灶弱+)，P63 (-)
初步诊断：
左肺小细胞肺癌T4N3M1（广泛期）；
左侧纵隔胸膜转移、脑转移
治疗经过：
一线治疗：
2022-08-11、09-06、09-29、10-26、11-22行斯鲁利单抗200mg+依托泊苷170mg d1-3+奈达铂150mg d1方案治疗5周期；未行脑放疗；
维持治疗：
2022-12-24、2023-01-28、03-08、04-11、06-21行斯鲁利单抗200mg d1+口服依托泊苷方案100mg d1-5，治疗5周期。
疗效评估：
胸闷气短：治疗一周期后显著改善。
影像学评估：
2022-09-05（1周期后） 胸部平扫CT：左肺-左肺门-纵隔内不均匀软组织密度影，最大截面积56*28mm，呈分叶状，紧贴主动脉，包绕左肺动脉，左肺动脉壁不光整、腔狭窄，左肺上叶部分支气管狭窄。
2022-09-28 （2周期后）胸部平扫CT：左肺-左肺门-纵隔内不均匀软组织密度影，最大截面积35*16mm，呈分叶状，紧贴主动脉，包绕左肺动脉，左肺动脉壁不光整、腔狭窄，左肺上叶部分支气管狭窄。
2022-10-26 （3周期后）胸部平扫CT：左肺-左肺门-纵隔内不均匀软组织密度影，最大截面积17*10mm，呈分叶状，紧贴主动脉，包绕左肺动脉，左肺动脉壁不光整、腔狭窄，左肺上叶部分支气管狭窄。
2023-03-06 （7周期后）胸部平扫CT：左肺上叶纵隔旁示不规则斑片状高密度影，最大截面约17*10mm，与邻近胸膜分界不清，左肺上叶部分支气管稍变窄。两肺散在条索影，左肺上叶片絮影。气管及两侧主支气管通畅。两侧胸腔未示积液。右侧胸膜局部稍增厚。
脑转移病灶
222-10-26（3周期后）颅脑MR平扫+增强：“右颞叶转移瘤治疗后”，脑实质内未见明显异常信号及异常强化灶，脑室系统、脑沟未见异常，脑中线结构无移位。
2023-03-07（7周期后）颅脑MR平扫+增强：“右颞叶转移瘤治疗后”，脑实质内未见明显异常信号及异常强化灶，脑室系统、脑沟未见异常，脑中线结构无移位。较2022-10-26片未示明显变化。
总体疗效评估：PR
治疗过程出现胃肠道不良反应（轻度），饮食欠佳；
定期复查肝功能、甲状腺功能、心肌酶谱等未见明显异常。
病例小结：
该患者初诊广泛期小细胞肺癌伴右侧颞叶转移（无症状），根据《2022年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》，在初始诊断时出现无症状脑转移SCLC患者，可先以系统治疗为主。该患者一线行斯鲁利单抗+EP化疗5周期，1周期后，胸闷气短显著改善，肿瘤标志物显著降低，影像学评估PR。在治疗3周期后，肿瘤标志物降至正常范围内，颅脑MR提示脑实质病变消失。患者目前斯鲁利单抗+依托泊苷维持治疗中。截止目前（2023-07）患者PFS未达到。患者治疗过程中仅出现化疗相关胃肠道不良反应，定期检查肝功能、甲状腺功能、心肌酶谱等未见异常，未见免疫相关不良反应发生，耐受性良好，生活质量高。
专家点评：
徐州医科大学附属医院 呼吸与危重症医学科
江苏省医师协会呼吸分会介入学组成员
江苏省光动力委员会常务委员
徐州市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
徐州市医学会结核病学专业委员会委员
肺癌最常见的远处转移部位之一是脑，既往数据表明，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2 个月[10]，研究发现，年轻患者（≤60岁）代谢强，肿瘤发展快，脑内进展更加迅速，预后更差[11]。SCLC脑转移患者化疗获益有限，中位OS不足10个月[12]。初诊时已发生脑转移的小细胞肺癌患者生存期更短［13]。
虽然外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，但并未取得突破性进展，临床上对于ES-SCLC脑转移人群的预后改善仍存在巨大的医学需求[14]。如今，免疫治疗已成为小细胞肺癌患者重要的治疗手段之一，免疫药物的加入，使得患者生存期不断延长，部分患者实现3年以上的长生存不再是奢望。在ES-SCLC的一线治疗中， IMpower133，CASPIAN，ASTRUM-005，CAPSTONE-1等III期随机对照临床试验表明，免疫检查点抑制剂联合含铂方案化疗可以改善ES-SCLC患者的总生存。除CAPSTONE-1仅纳入了5例（2%）脑转移患者外，其他几项研究均纳入了一定比例（8.6%~12.9%）的基线伴脑转移患者。在IMpower133研究中，脑转移ES-SCLC患者接受阿替利珠单抗治疗无明显OS获益趋势（HR 1.07，95%CI 0.47-2.43）；CAPSTONE-1由于纳入脑转移患者过少，对于脑转移人群获益仍处于未知状态；ASTRUM-005免疫治疗组脑转移患者HR 0.61（95%CI 0.42-1.25）[9]，患者死亡风险降低39%，斯鲁利单抗有望为脑转移患者带来更多生存获益。基于ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗表现出的卓越疗效与安全性，2023年1月17日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准斯鲁利单抗联合卡铂和依托泊苷用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的适应症，为广泛期SCLC患者提供了免疫治疗新选择。同时，我国《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2023版》也将斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂作为广泛期SCLC的I级推荐（优选，1A类）治疗方案。
一线接受含铂标准治疗未进展的ES-SCLC患者，维持治疗如何延缓耐药，使患者获得最大的肿瘤缓解率和生存期，尚无标准模式。前期探索研究中，口服依托泊苷维持治疗阶段PFS约为3个月，较对照组仅提升1个月[15]。该患者合并多种预后不良因素（38岁，脑转移），一线采用斯鲁利单抗联合EP方案治疗5周期，维持治疗阶段采用斯鲁利单抗联合口服依托泊苷至今，持续缓解时间已有10月之久，肺原发病灶与脑转移灶均无进展征象，患者仍在持续获益中。斯鲁利单抗联合化疗，在临床研究中表现出的优秀疗效和安全性再次得到了印证。
该病例提示，斯鲁利单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌一线标准治疗方案，可显著延长合并脑转移的ES-SCLC患者生存，为小细胞肺癌脑转移患者带来持续获益，开辟了肿瘤治疗的新途径！
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