2023年7月12日，国际顶尖期刊Journal of Clinical Oncology (IF:45.3) 在线刊登了一篇题为“Individual Participant Data Network Meta-Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy in Esophageal or Gastroesophageal Junction Carcinoma”的原创研究。
该文章对于接受新辅助化疗或放化疗的食管癌和胃食管结合部肿瘤患者个体及其衍生数据进行了荟萃分析。
据悉，该项研究为MANATEC-02协作小组成员联合开展并撰写，法国古斯塔夫·鲁西癌症研究所Dr.Matthieu Faron担任通讯作者。
局部晚期食管癌的定义及亚型
局部晚期食管癌的定义为cT2+（任何N）M0、N1+（任何T）M0肿瘤，不推荐先行手术，而应先行新辅助治疗。
化疗后手术（CS）或放化疗后手术（CRS）的多模式治疗已被证实优于单纯化疗。然而，将CS和CRS进行对比的随机对照试验（RCTs）却寥寥无几。因此，新辅助治疗的最佳方案仍有很大争议。
在精准治疗时代下，食管癌作为一种异质性较强的实体瘤，就组织病理学而言可分为食管腺癌（AC）和食管鳞状细胞癌（SCC）两种亚型；就解剖学位置而言可分为胸腔食管（TE）和胃食管结合部（GEJ）两种亚型。
NMP、IPD-NMA的定义及应用范围
目前尚无随机对照试验（RCTs）探究食管癌病理学亚型及解剖学亚型特征与治疗效果之间相互作用。既往的荟萃分析（meta）分析是基于数据汇总，未能涵盖所有可用的临床试验数据，因此不能满足所有的临床需求。而网络荟萃分析（NMA）是经标准（成对）荟萃分析扩展而来，可用于评估两种及以上治疗选择的评估；允许将直接（头对头）和间接（使用共同参照物）比较产生的资料整合在一起。另外，个体参与者数据（IPD）荟萃分析被认为是评估治疗方案与治疗效果之间相互作用的最有效的方法之一；个体参与者数据网络荟萃分析（IPD-NMA）已被推荐用于研究多种治疗方案之间的相互作用。
MANATEC-02协作小组近期开展了CS相关IPD-NMA，既往其他研究报道了CS vs. CRS的数据。既往MANATEC-协作小组开展的是CRS vs. S（CRS-S）的IPD-NMA。此次，该分析旨在更新CRS-S的数据，并从整理的RCTs中收集CRS vs. CS（CRS-CS）的IPD，该分析是一项在TE和GEJ肿瘤进行新辅助治疗的IPD-NMA。研究者进行该研究的目标是：①使用直接证据和间接证据的汇总，从而有利于CRS-CS的比较；②进行相应亚组分析。
MANATEC-02协作小组IPD-NMA的设计
该分析筛选了2015年12月31日前完成的随机临床试验，这些试验需入组TE或GEJ肿瘤患者；若入组患者为食管癌和胃癌患者的临床试验，该临床试验亦可符合条件，但仅纳入TE或GEJ肿瘤患者。在病理学方面，入组患者需满足手术可切除SCC或无远处转移AC。
在治疗方案方面，试验设计必须包含至少以下两种方案的序贯治疗：手术先行、CS、CRS。在样本量方面，入组患者需≥60例。
研究者使用三个数据库（PubMed、Web of Science和Scopus）、两个临床研究登记网站（ClinicalTrials.gov和Cochrane Central Register of Controlled Trials）、五个国际协会的会议摘要集（美国临床肿瘤学会、美国放射肿瘤学会、欧洲内科肿瘤学会、欧洲放射治疗肿瘤学会和欧洲癌症会议小组），针对近期CS vs. S（CS-S）的IPD-MA进行了检索。
该研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为无病生存期（DFS）。其他研究终点还包括手术切除质量水平（R0切除）、术后死亡率、术后并发症发生率。此外，研究者还通过5年限制性平均生存时间差异（dRMST）来估算生存获益。
研究结果
试验及患者特征
研究者确定了35项符合条件的试验，其中10项为正在发表中的试验。25项已完成发表的试验中，有17项提供了IPD，5项提供了最新的生存数据。无法与研究者取得联系的试验有9项，包含1项正在发表中的试验；该试验中822例（14.2%）患者数据可纳入分析。总而言之，有26项试验（4,985例患者数据）可用于主要终点OS分析。
在CS-S分析方面，用于CS-S对比的试验有16项，用于分析IPD的试验有12项（约80%患者符合条件）。在CRS-CS分析方面，将CRS-CS进行对比的试验有4项；4项试验均可获得 IPD（100%）。
在治疗方案方面，放疗剂量为30-40 Gy，分15-20次进行；化疗方案主要为顺铂联合5-FU。
在患者基线特征方面，男性有4,039例（81%），平均年龄为61岁（IQR，54-67）。SCC为2,743例（55%），AC为2,179例（44%）。
TE肿瘤居多，为3,788例（85%）。T分期数据丢失为2,574例（52%）；N分期数据丢失为2,908例（58%）。性别、病理学分类、年龄、解剖学部位的数据丢失率均＜15%，可作为模型的调节因素。
CRS、CS、S三个队列中的患者基线特征一致。在中位年龄方面，CS-S的中位年龄为62岁；CRS-S的中位年龄为59岁；CRS-S的中位年龄为63岁。在病理学分型方面，CRS-S的SCC比例最高，为66%；CS-S的SCC比例为53%；CRS-CS的SCC比例为16%。在解剖学位置方面，CRS-S、CS-S、CRS-CS的TE肿瘤比例分别为93%、86%、78%。
主要终点-OS疗效
在OS疗效方面，中位随访6.2年（95% CI，6.0-6.4）后，共观察到3723例死亡。在针对模型的校正过程中，CS-S的风险比(HR)为0.86 (95% CI, 0.75-0.99; P=0.03)，CRS-S为0.77 (0.68-0.87; P<0.001)，CRS-CS为0.90 (0.74-1.09；P=0.27)。尽管各组的HR呈现出异质性，但仍整体一致。就绝对值而言，CS与S相比，5年dRMST为3.4（0.8-5.9）个月；CRS与S相比，5年dRMST为4.3（1.7-6.8）个月；CRS与CS 相比，5年dRMST 为0.9（-2.3-4.2）个月。
在亚组分析方面，年龄并非为具有显著意义的治疗相关调整因子（CS-S、CRS-S、CRS-CS的P交互作用分别为0.98、0.21、0.76）。性别在CRS-S（HR为0.56 vs.0.82；P交互作用为0.003）、CRS-CS（HR为0.63 vs. 0.99；P交互作用为0.012）的分析中对于治疗疗效的影响具有统计学意义，即女性患者治疗效果较男性患者更好。尚无强有力的证据支持病理学分型对于治疗效果有影响。其中GEJ肿瘤在CS-S中的疗效更好（HR为0.68 vs.0.88；P交互作用为0.036）；而肿瘤解剖学位置对CS-S（P交互作用为0.13）、CRS-CS（P交互作用为0.78）的治疗效果则无影响。
次要终点-DFS、手术并发症、术后死亡率
随访期间，共观察到3,395例无病生存事件，其中1,145例发生在6个月前。经修正后的模型中，CS-S对比中，HR为0.79。CSR-CS对比中，HR为0.98。在完整的NMA模型中，尽管存在某些异质性，但整体结果为一致性。亚组分析结果与OS一致。
4,522例患者中，773例（17%）出现局部复发，1,054例（23%）出现远处复发，448例（10%）为远处及局部联合复发，1,119例（25%）为无复发死亡，1,128例（25%）为无复发生存。
相较于S，CS、CRS均可使局部及远处复发率降低。而相较于CS，CRS未能使得局部及远处复发率降低。而相较于S，CRS可能导致无复发死亡事件增加（亚组HR=1.21）。有证据表明，三组之间的局部复发、远处复发和无复发死亡事件存在异质性，而每组之间的远处复发、无复发死亡事件不一致。
共收集到3,391例患者手术并发症发生率数据（13项试验数据缺失）以及3,917例患者的死亡率数据（9项实验数据缺失）。
新辅助治疗对手术并发症的影响并不显著（CS-CS、CRS-S 和 CRS-CS 的P分别为0.23、0.55和0.16）。213例（5.4%）患者在术后死亡。在三组对比中，术后死亡率无显著差异，但存在异质性及不一致性。尽管后续补充了敏感性分析数据，但这些数据对于本研究的主要结果尚未造成实质性影响。
本研究得出结论，新辅助化疗、新辅助放化疗在食管腺癌和食管鳞癌中的疗效均优于单纯手术治疗。但新辅助放化疗与新辅助放疗的疗效差异受性别和肿瘤部位的影响；其中，新辅助化疗后行手术和新辅助放化疗后行手术的OS无显著差异。
JCO副主编A.H. Ko点评
在食管癌或食管胃结合部（GEJ）肿瘤中，尤其是基于组织病理学、肿瘤部位、性别分层的各亚组患者中，新辅助化疗是否添加放疗会对患者的生存产生显著影响吗？该网络荟萃分析证实，新辅助化疗和新辅助放化疗对于食管癌（无论是腺癌还是鳞癌）患者的疗效相当。这一结果表明，新辅助化疗添加放疗获益的改善微乎其微，需根据患者的临床特征进行治疗决策。
Matthieu Faron, Maurice Cheugoua-Zanetsie,Jayne Tierney, et al. Individual Participant Data Network Meta-Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy in Esophageal or Gastroesophageal Junction Carcinoma.J Clin Oncol.2023 July 12.Published online. doi: 10.1200/JCO.22.02279.
排版编辑：肿瘤资讯-李莹洁
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