由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO）研究。在今年的ASCO 大会上，来自MD安德森的M.Pia Morelli教授分享了胃肠道肿瘤免疫联合治疗的学术进展。第200期十邑论坛将邀请福建省肿瘤医院赵珅教授对这些进展予以解读和分享。
腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。
过去十年，胃肠道肿瘤免疫治疗发展迅猛
在过去十年，免疫治疗已成为恶性肿瘤的重要治疗手段，其中，亦包括胃肠道肿瘤。在本次分享中，我们将着重分享免疫检查点抑制剂在胃肠道肿瘤治疗中的应用。当然，在不同的胃肠道肿瘤中，免疫抑制剂的应用情况各有差异。在结直肠癌患者中，具备错配修复缺陷的患者更容易从免疫治疗中获益，而不具备错配修复缺陷的患者，从免疫治疗中的获益非常有限；在胃癌患者中，对于具备HER2扩增的胃癌患者，免疫治疗可以与靶向治疗相结合，进行联合抗肿瘤治疗；在上皮细胞来源的恶性肿瘤中，例如：胆管癌，免疫疗法可以与抗EGFR治疗相结合，从而起到协同抗肿瘤的作用。截至目前，我们已了解到的信息包括：其一，在肿瘤免疫治疗过程中免疫微环境的作用；其二，免疫治疗耐药可能的原因，既可能是功能性，亦可能是抗原递呈过程中出现了问题所致。当然，我们不能止步于此，胃肠道肿瘤的免疫治疗依旧存在未被满足的治疗需求，例如：未分型患者的治疗是临床的一大挑战，此类人群亟需新型的免疫治疗策略。接下来，我们将展望胃肠道肿瘤治疗中新型的免疫检查点抑制剂的应用。
BOT与Balstilimab联合，在非肝转移MSS肠癌治疗中具有潜力
Botensilimab（BOT）是一个新型的CTLA-4抑制剂，该抑制剂在Fc段进行了增强，与此同时，还与PD-1单抗Balstilimab进行了结合，使其在微卫星稳定（MSS）的患者中，显示出了抗肿瘤活性，在结直肠癌患者群体中尤为如此。在今年的ASCO GI大会上，公布了BOT的Ⅰa/ Ⅰb期研究结果（图1）。结直肠癌队列的研究结果显示，具备MSS的患者中，不具备肝转移的患者获益更多，在12个月的总生存期（OS）中具有更高的百分比，同时，客观缓解率（ORR）亦达到了22%。
图1: BOT Ⅰa/ Ⅰb期临床研究结果
基于这些研究数据，当前正在进行一个Ⅱ期的更大型的随机对照研究（图2），将BOT与Balstilimab进行联合，并与其他标准治疗进行对比。值得注意的是在该研究中，针对的对象是不具备肝转移的MSS患者，这意味着肝转移可能是一个排除标准。
图2: BOT Ⅱ期临床研究设计
mCRC不同转移部位，预示着不同的免疫治疗效果
在过去的一年中，研究者发现，与肺转移的患者相比，结直肠癌肝转移的患者具有不同的表型，对于免疫治疗具有不同的治疗反应。MD安德森进行了一个小型的Ⅱ期临床研究（图3），使用了度伐利尤单抗联合曲美替尼进行MSS难治性转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。研究结果显示，不同的转移部位，对于免疫治疗的反应不同，意味着结直肠癌的转移部位可能对于免疫治疗疗效具有非常重要的影响。此外，临床前研究数据亦表明，肝转移的肿瘤细胞可以发出免疫抑制性的信息，诱导T细胞凋亡。当然，对于该问题还需要更为可靠的数据寻找答案，而正在进行的随机Ⅱ期临床研究正试图回答该问题。
图3: MD安德森临床研究结果
随后，我们一起来回顾一下PD-1单抗与特定靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及多靶点TKI在胃肠道肿瘤治疗中的联合治疗探索。REGONIVO研究是一个针对胃癌和CRC的Ⅰ期临床研究。虽然入组患者较少，但是，初期的研究结果显示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在胃癌和CRC中都显示出了令人印象深刻的总体ORR（图4）。不过，在随后更大型的Ⅱ期临床研究中，却并未显示出Ⅰ期临床研究中的治疗反应（图5）。当然，在该研究中亦显示了一定趋势，即肝转移的患者，使用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗的获益差。
图4: REGONIVO研究结果
图5: 瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的Ⅱ期临床研究结果
BRAF突变mCRC：康奈非尼＋西妥昔单抗＋纳武利尤单抗疗效令人欣喜
对于具备BRAF突变的mCRC患者，在去年的ASCO大会中进行了康奈非尼联合西妥昔单抗以及纳武利尤单抗的 Ⅰ／Ⅱ期临床研究的报道（图6）。研究结果同样令人印象深刻，该联合治疗组可以给患者带来高达50%的ORR，几乎是另一组的两倍（图7）。
图6: 康奈非尼联合西妥昔单抗以及纳武利尤单抗的 Ⅰ／Ⅱ期临床研究设计
图7: 康奈非尼联合西妥昔单抗以及纳武利尤单抗研究疗效结果
与此同时，在随访了16.3个月之后，患者的中位无进展生存期（PFS）和OS分别达到了7.4个月和15.1个月（图8）。基于这些研究数据，当前正在进行更大型的随机临床研究（SWOG2107）（图9），在该研究中，将康奈非尼与纳武利尤单抗＋西妥昔单抗联合与康奈非尼＋西妥昔单抗进行对比，让我们静待研究结果的公布。
图8: 康奈非尼联合西妥昔单抗以及纳武利尤单抗的获益
图9: SWOG 2107研究设计
BRAF突变mCRC患者更能从免疫治疗中获益
LEAP-017是一个Ⅲ期临床研究，针对的是既往经治的mCRC患者，采用帕博利珠单抗与仑伐替尼联合与标准治疗进行疗效对比。当前，该研究尚未公布最终结果，不过，主办方在今年4月的新闻发布会上指出该研究迄今为阴性结果。此外，STELLAR-303研究亦是本次会议的热点研究。回顾已有的研究结果，尚不能对于PD-1单抗与TKI联合的疗效予以明确的定义，但是，BRAF突变患者是一个非常有趣的患者群体。在BRAF突变的患者中，即使是MSS型患者，亦能从免疫治疗中得到更好的治疗效果。
IL-7和靶向IL-27单抗可以抑制肿瘤炎症状态，促进细胞免疫
对于如何提高免疫治疗反应，现在已有系列小型临床研究，可以给我们些许提示。首先是IL-7（NT-I7）与帕博利珠单抗的联合，在该联合中依然是没有肝转移的患者可以获得更好的治疗反应（图10）。在另一个研究中显示，靶向IL-27与帕博利珠单抗联合，在肝癌患者中亦具有非常好的治疗反应，使我们看到了该联合治疗方案在肝癌中的治疗优势。但是，既往使用过VEGFR抑制剂治疗的患者，出现了疾病进展（图11）。
图10: IL-7与帕博利珠单抗联合治疗结果
图11: 靶向IL-27与帕博利珠单抗联合治疗结果
根据这些研究结果可知，通过IL-7以及靶向IL-27的单抗，我们对于肿瘤的炎症状态予以了抑制，同时，促进了细胞免疫。当然，这些炎症抑制剂与免疫检查点抑制剂联合是否具备协同抗肿瘤作用，还需要进行进一步的研究。
新型靶点与免疫治疗的组合探究，潜力无限值得深挖
既往诸多针对胃肠道恶性肿瘤的研究，可能主要针对的是LAG-3，Favezelimab与帕博利珠单抗的联合在MSS CRC的Ⅰ期临床研究中具有更为成熟的数据，显示出了该组合的安全性（图12）。当然，单一的药物并未显示出任何的治疗活性，因此，在胃肠道恶性肿瘤中，我们将目光聚焦于药物的联合使用。
图12: Favezelimab联合帕博利珠单抗的探索
Vopratelimab联合纳武利尤单抗在临床前研究中显示出有趣的数据（图13），未来将在临床研究中看到该组合的治疗探索。TIGIT是一个非常有趣的靶点，在抑制Treg和增强T细胞活性方面都有关键的作用，两者可以相互协同，在相关肿瘤的治疗中颇具潜力。
图13: Vopratelimab联合纳武利尤单抗的治疗探索
CD47可以阻断癌细胞被吞噬的信号。当前，在胃肠道恶性肿瘤中，正在进行一项抗CD47单抗联合化疗的研究，让我们共同期待未来有更多的研究数据产出。针对不同的免疫抑制路径相互组合，是否越多越好，尚不可知，然而，这些研究都提供了令人兴奋的信息，相信我们在未来能够寻找到更好的答案。总之，TKI、细胞因子、免疫检查点抑制剂的组合探索中存在非常多有趣的研究数据，例如：免疫治疗的疗效与mCRC患者是否存在肝转移可能有关。与此同时，免疫抑制剂与不同信号通路抑制剂的组合展现出了协同抗肿瘤效应，而且，并不会增加治疗毒性。未来，我们还需要进行进一步的研究，以探寻能够从这些治疗中获益的患者特征和生物标志物，以便适合的患者在治疗早期就能够从这些治疗中获益。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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