BRAF突变是转移性结直肠癌（mCRC）的预后不良标志物，BRAF突变mCRC的治疗策略始终是临床关注的焦点。近年来系统性治疗取得了一系列新进展，BRAF联合EGFR双重抑制为基础的靶向治疗显示出良好疗效。而对于可切除患者，手术选择和围术期治疗既有进展亦存争议。本期【爱肠学院】特邀北京大学肿瘤医院的邢宝才教授，结合临床研究与实践经验，从内外科角度全面分析了BRAF V600E突变mCRC的治疗进展与策略。
专家介绍
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任
中华外科学会肝脏外科学组全国委员
中国医师协会结直肠肿瘤分会
肝转移委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专委会肝转移学组副组长
中国医师协会外科分会MDT专委会副主任委员
中国医促会肝脏外科分会副主任委员
中国研究型医院协会肿瘤外科委员会副主任委员
BRAF突变活化MAPK通路，
BRAF V600E突变肠癌患者预后不佳
邢宝才教授：肠癌的发生发展与MAPK信号通路的激活密切相关。BRAF是MAPK信号传导通路中的关键基因之一，参与调控细胞的生长、分化和凋亡[1]。BRAF突变导致激酶活化之后，MAPK信号通路持续激活，促进肿瘤生长[2]。不同分期的BRAF突变比例不同。Ⅰ~Ⅲ期mCRC患者中BRAF突变发生率为15%左右，而Ⅳ期患者中BRAF突变发生率为10%左右[3-5]。
肠癌中BRAF突变又可细分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类[6,7]，其中Ⅱ类和Ⅲ类为BRAF非V600突变，整体占比较少，预后也较好。BRAF V600突变属于Ⅰ类突变，其中V600E是最主要的突变位点，约占BRAF突变的80%。V600E突变对下游通路有较强的激活作用，因此V600E突变的肿瘤生物学行为较差，携带此突变的患者预后不良[6]。今天主要讨论的是BRAF V600E突变肠癌患者的治疗决策。
进展颇丰，含BRAF抑制剂+抗EGFR单抗方案成为二线标准治疗
邢宝才教授：目前对于BRAF V600E突变mCRC患者，指南推荐的一线治疗方案是化疗联合贝伐珠单抗。推荐主要是基于TRIBE研究的亚组分析结果[8]，但整体疗效和安全性尚存在争议。随着精准治疗的推进，针对BRAF V600E突变的靶向联合治疗取得了一系列进展，包括BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗±MEK抑制剂的双靶或三靶方案已经被国内外各大指南推荐用于二线和后线治疗[9-11]。这些研究进展包括SWOG S1406研究[12]，达拉非尼+曲美替尼+抗EGFR单抗的Ⅰ期研究[13]和BEACON研究[14,15]。
其中，BEACON研究作为第一个靶向联合治疗的Ⅲ期优效性研究值得重点关注。入组标准为既往接受过1~2种方案治疗后进展的患者。研究设置了3个试验组，包括西妥昔单抗+康奈非尼+比美替尼的三靶组、西妥昔单抗+康奈非尼的双靶组和西妥昔单抗+化疗的对照组。三组中位总生存（OS）分别为9.3个月、9.3个月和5.9个月，中位无进展生存期（PFS）分别是4.5个月、4.3个月和1.5个月[15]。由于三靶方案和双靶方案在总人群的OS和PFS上均无显著性差异，且MEK抑制剂的加入增加了毒性和患者经济负担，因此2020年第2版NCCN指南删除了对于三靶方案的推荐[16]。
一线推进，西妥昔单抗联合BRAF抑制剂方案头角崭露
邢宝才教授：基于BEACON研究在后线的积极治疗效果，Ⅱ期ANCHOR研究在一线探索了三靶联合方案的疗效。研究达到了主要终点，西妥昔单抗+康奈非尼+比美替尼的ORR达到了47.8%，中位OS是17.2个月[17]。
众所周知，化疗是肠癌治疗的基石，那么在靶向联合的基础上加用化疗是否能够锦上添花？今年ASCO年会报告了维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗（VIC）方案对比贝伐珠单抗联合化疗在BRAF V600E突变晚期CRC患者中一线治疗的研究结果，显示VIC组的ORR、DCR、PFS和OS均显著优于贝伐珠单抗治疗组，VIC组的肝转移转化切除率可以达到42.1%，局部晚期不可切除患者的转化成功率达到了66.7%[18]。研究为西妥昔单抗+BRAF抑制剂+化疗用于BRAF V600E突变晚期患者一线治疗提供了有力支持。
此外Ⅲ期BREAKWATER研究正在进行，在去年ESMO [19]和今年ASCO年会[20]持续报告了初步安全性数据。结果显示安全性可耐受，康奈非尼+西妥昔单抗联合FOLFOX6或FOLFIRI的ORR分别是68.4%和75.0%，其中联合FOLFOX6患者的中位PFS是11.1个月，联合FOLFIRI的患者中位PFS尚未达到[20]。研究发现康奈非尼可能影响伊立替康的代谢，因此后续入组患者只联合FOLFOX6方案。未来结果的公布可能会改变临床实践。
靶免探索，MSI状态对BRAF V600E突变mCRC治疗决策的影响
邢宝才教授：微卫星高度不稳定（MSI-H）在BRAF V600E突变患者中的占比约为20%[21]，同时具有BRAF V600E突变和MSI-H的患者初始治疗时应结合MSI状态进行治疗决策。基于目前的研究数据，合并MSI-H的患者应首选免疫治疗。KEYNOTE-177研究亚组分析显示，与标准化疗相比，77例BRAF V600E突变患者接受免疫治疗具有PFS的显著获益，OS也有获益的趋势[22]。CheckMate 142研究的亚组分析同样显示这部分患者可以从免疫治疗中获益[23]。
在免疫治疗的基础上进一步结合靶向药物是否能够增强这部分特殊患者的疗效呢？正在进行的Ⅱ期SEAMARK研究或许能够带给我们答案，纳入MSI-H/BRAF V600E突变mCRC患者，探索帕博利珠单抗+康奈非尼+西妥昔单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗的疗效[24]。
对于BRAF V600E突变微卫星稳定（MSS）的患者，目前主要还是参照BRAF V600E突变人群的治疗推荐，免疫治疗在这部分人群中的作用也在积极探索。去年ASCO会议公布的SWOG 2107研究是在MSS/ BRAF V600E突变mCRC患者中探索纳武利尤单抗+康奈非尼+西妥昔单抗后线治疗的疗效。纳入的26例患者中没有发现剂量限制性毒性，ORR为48%，中位PFS是7.4个月，中位OS是15.1个月，显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性[25]。
尚存争议，MSS/BRAF V600E突变mCRC的手术决策
邢宝才教授：对于mCRC尤其是肝转移患者，若有通过手术达到无疾病状态（NED）的机会，那么这些患者术后生存会显著延长。但是对于MSS/BRAF V600E突变患者，因其肿瘤生物学特性较差，目前观察到此类患者的生存明显劣于BRAF野生型或者BRAF非V600E突变的患者，所以这类患者即使肿瘤为可切除，是否应该直接手术目前尚存在争议。多项研究显示，对于MSS/BRAF V600E突变的肝转移患者，与直接手术相比，先行化疗后再手术的患者PFS更佳。2020年和2021年日本的两项回顾性研究发现[26,27]，直接手术组的患者很快会出现肿瘤复发。因此研究者提出，只要是MSS/BRAF V600E突变的患者，即应该认为其属于“肿瘤学不可切除”，针对这类患者，即使是外科学可切除，也应该首先选择系统治疗。
目前临床上发现，MSS/BRAF V600E突变肠癌患者的多器官转移更为常见，在肝转移的同时，常并发有广泛腹膜转移和腹腔淋巴结转移，单纯肝脏转移的患者比例较低。多发转移的患者在决定手术时应进行更为精细的评估。对于常规术前影像学检查显示属于可切除肝转移的患者，应加做PET/CT，以除外存在肝脏以外的转移，或者是不可切除病变。对于常规影像学加上术前PET/CT检查后仍然属于可切除的患者，手术应首先行腹腔镜探查，进一步明确病变的范围与可切除性，特别是患者是否存在腹膜的广泛、微小转移。
BRAF V600E突变mCRC合并不同转移类型，精细化治疗方案
邢宝才教授：对于BRAF V600E突变的单纯肝转移患者，目前回顾性研究显示，患者采用全身的系统性治疗，甚至包括后线应用三靶或两靶药物治疗时，中位OS为15~18个月。而有机会手术的患者，行肝转移切除术后的中位OS为33~35个月，手术可以给这类患者带来明显的生存延长。所以对于术前化疗有效，达到可切除标准或者可以达到NED状态的患者，还是应积极行手术治疗。
对于BRAF V600E突变肝转移同时合并腹膜转移或者是腹腔淋巴结转移的患者，即使是可切除或者是可以达到NED，患者术后早期通常即会发生复发转移。来自纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心牵头的全球多中心的回顾性研究显示，BRAF V600E突变肝转移合并肝外转移的患者，切除后的中位OS只有6.5个月。因此，对于BRAF V600E突变肝转移合并肝外转移的患者，选择手术时一定要慎重。
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