由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了梅奥诊所的Christina Wu教授在今年ASCO大会上所分享的转移性结直肠癌靶向治疗进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
众所周知，当前在转移性结直肠癌（CRC）治疗中已经涌现了系列靶点，并且，大多都已经有了与之对应的靶向治疗药物。在此，我们重点关注的是HER2扩增、KRASG12C突变、NTRK融合以及RET融合。
HER2阳性的判定标准及检测手段
在转移性CRC中，3%～5%的患者存在HER2过表达，而在RAS野生型的患者中，该比例更高。HER2蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，当与其配体结合时会发生同源二聚化和细胞内结构域反式磷酸化，最终导致不同的下游通路的激活。在临床中，可以通过免疫组化（IHC）检测HER2蛋白及其受体蛋白的表达水平，同时，可以通过原位杂交检测HER2基因扩增的水平。在进行结果判定时，IHC3+直接判定为HER2阳性，IHC 0或1+直接判定为HER2阴性，比较特殊的是IHC 2+，此时无法确定患者是否为HER2阳性。需进一步应用原位杂交（ISH）进行HER2基因扩增状态检测并根据结果综合判定，也可以通过NGS检测基因扩增。
图卡替尼联合曲妥珠单抗给难治性CRC带来获益
MOUNTAINEER研究是一项全球、开放标签的II期临床研究，入组的患者均为HER2阳性、RAS野生型的化疗难治患者。在研究初期，该研究为单队列研究，患者接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗直至疾病进展，该期患者的研究队列命名为队列A。在中期分析之后，该研究队列得以扩展，患者按照4:3的比例随机分配，分别予图卡替尼联合曲妥珠单抗（队列B）或图卡替尼单药（队列C）治疗，所有患者根据原发肿瘤的部位进行分层。在治疗过程中，如果患者在治疗第12周未达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR） 或出现疾病进展，则可以从队列C交叉至队列B，12周时的总体缓解率是主要研究终点（图1）。
图1: MOUNTAINEER研究设计
MOUNTAINEER研究结果显示，在有效性方面，队列B患者的客观缓解率（ORR）为38%，疾病控制率（DCR）为60%，而在队列C中患者的ORR仅有3%，DCR为24%。此外，对于先予单药治疗，再予双药治疗患者在治疗第12周时ORR高于单药治疗，但是，不如一开始即接受双药治疗的患者（图2）。队列B患者的无疾病进展时间（PFS）为8.2个月，总生存时间（OS）为24.1个月（图3），毒性报道与既往研究结果一致。
图2: MOUNTAINEER研究有效性结果
图3: MOUNTAINEER研究队列B患者的生存获益
总之，对于HER2阳性、RAS野生型的化疗难治的转移性CRC患者，图卡替尼和曲妥珠单抗联用，能够给患者带来更大的临床获益，而图卡替尼单药治疗给此类患者带来的疗效也适中，使得美国食品药品监督管理局（FDA）批准了图卡替尼用于治疗HER2阳性、RAS野生型的化疗难治的转移性CRC患者。
颇具潜力的CRC抗HER2治疗研究进展
MOUNTAINEER-03研究是一项正在进行的全球、随机、开放标签的III期临床研究。研究者将经治疗的HER2过表达或RAS野生型的患者随机分配至图卡替尼联合曲妥珠单抗＋mFOLFOX6组和mFOLFOX6＋贝伐珠单抗／西妥昔单抗组，主要研究终点是PFS（图4）。
图4: MOUNTAINEER-03研究设计
除此以外，还有两个HER2过表达研究。一个是HERACLES研究，在该研究中一共纳入了27例KRAS野生型、HER2阳性的转移性CRC患者。患者每周进行一次曲妥珠单抗治疗，同时，每天予以1000mg拉帕替尼治疗，以21天为1个周期（图5）。
图5: HERACLES研究设计
研究结果显示，患者的ORR为30%，与MOUNTAINEER研究数据相似，PFS长达21周（图6）。
图6: HERACLES研究结果
MyPathway研究将目光聚焦于HER2阳性的CRC患者，研究结果显示，该研究中患者的ORR为32％（图7）。
图7: MyPathway研究结果
为了让大家更为清晰的了解抗HER2靶点转移性CRC的临床研究情况，研究者整理了近期的数据以供大家参考（图8）。
图8: 转移性CRC治疗的临床研究进展
KRAS 突变成为CRC治疗炙手可热的靶点
除了HER2之外，KRASG12C突变亦颇受大家关注。在CRC患者中，具备KRAS突变的患者约为40-50%，而具备KRASG12C突变的患者亦达到了3%～4%。KRASG12C在癌症的发生发展过程中扮演着驱动作用。KRAS蛋白在与GTP结合的开启状态以及关闭状态之间循环，而Adagrasib和Sotorasib是两种KRAS抑制剂，可以不可逆的与KRAS G12C结合。既往研究数据显示，KRAS抑制剂与EGFR抑制剂相结合可能增强信号通路的抑制作用，进而克服自适应反馈，改善患者的预后。KRYSTAL-1研究是一项Ib期的Adagrasib联合西妥昔单抗双药临床研究和II期的Adagrasib单药临床研究。双药临床研究结果显示，28例患者的ORR约为46%，DCR约为100%，PFS时间和OS时间分别长达6.9个月和13.4个月（图10）。
图9: KRYSTAL-1研究设计
图10: KRYSTAL-1研究双药治疗结果
从KRYSTAL-1单药和双药的研究结果可知，双药似乎具备改善ORR的优势，与此同时，缓解持续时间（DOR）亦更长（图11）。当然，双药治疗的毒副作用亦需引起重视，主要包括恶心、呕吐、腹泻以及预期中的皮疹。
图11: KRYSTAL-1研究单药和双药研究结果总结
KRYSTAL-10研究是一项正在进行中的开放标签的III期研究，旨在探讨转移性KRASG12C突变转移性CRC在二线治疗使用Adagrasib联合西妥昔单抗相比化疗的疗效。在该研究中，使用化疗治疗进展之后，可以随机分配至Adagrasib联合西妥昔单抗或标准的二线治疗（图12）。
图12: KRYSTAL-10研究设计
Sotorasib也是KRASG12C的抑制剂，在一项I期研究中探索了Sotorasib单药治疗具备KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，其中40例患者为CRC患者，Sotorasib每日给药1次，研究结果显示，结直肠癌患者的RR为10%，中位PFS为4.0个月。CodeBreak100研究探索了转移性CRC患者使用Sotorasib联合或不联合帕尼单抗治疗的情况。截至去年，一共入组了40例患者，部分患者出现了3级毒性反应，但是，并未停止治疗，ORR高达30%（图13）。
图13: CodeBreak100研究设计
在此基础之上，现在已经出现了Sotorasib联合帕尼单抗的III期研究CodeBreak300研究，在该研究中，患者被随机分配至靶向治疗组以及研究者选择的TAS-102或瑞戈非尼组进行治疗，让我们静待研究结果的公布。
NTRK靶点：拉罗替尼和恩曲替尼初显锋芒
NTRK是神经营养性原肌球蛋白受体激酶，而原肌球蛋白受体家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1/2/3 基因编码。TRK基因与5'端伴侣基因融合会产生一种嵌合的致癌蛋白，从而驱动肿瘤发生。当然，在CRC中，这种情况极少见，仅占0.5％至1％。针对该靶点，现在一共有两个药物，一种拉罗替尼，在纳入了159例患者，其中8例为CRC患者的I期和II期研究的汇总分析中显示，这些CRC患者的ORR达到了50%，中位反应持续时间长达4个月，副作用主要包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、贫血和中性粒细胞减少（图14）。
图14: 拉罗替尼治疗NTRK突变CRC结果
另一种药物是恩曲替尼，在一项纳入了3个研究的分析中，囊括了121例患者，其中10例为CRC患者，这些患者的ORR为20%，中位PFS时间为2.8个月。最常见的不良反应为体重增加、贫血和疲劳，而严重的不良反应多发生于神经系统，表现为头晕和认知障碍（图15）。
图15: 恩曲替尼治疗NTRK突变CRC结果
RET融合：塞普替尼是一种有希望的治疗选择
RET是一种跨膜糖蛋白受体激酶，可以通过染色体重排或通过激酶的突变而激活。RET融合在非小细胞肺癌（1%～2%）和甲状腺癌（5%～10%）的发生率较高，但是，在其他实体肿瘤中，发生率低于1%。塞普替尼是一种高度选择性的RET激酶抑制剂，在去年的I、II 期开放篮子的Libretto-001研究中，纳入了45例具有RET融合的实体瘤患者。这些患者的ORR为44%，中位缓解持续时间（DoR）为18.4个月。值得注意的是这些患者中，58%为难治性消化系统肿瘤，其中，10例为CRC患者。CRC患者的ORR为30%，中位DoR为9.2个月。总之，个人认为所有转移性CRC患者都应在诊断时进行NGS检测，以使得我们针对转移性CRC患者的治疗更具针对性。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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