白广宇, 邱斌, 冀瑛, 等. 影像学表现为部分实性结节肺腺癌的诊断和治疗进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(7):743-750.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200710-00646.
中国肺癌的发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，其中大部分肺癌于发现时就已处于中晚期。随着高分辨率计算机断层扫描的发展和普及，越来越多的早期肺腺癌在筛查中被发现。早期肺腺癌的影像学常表现为含有磨玻璃成分的部分实性结节。结节的影像学表现虽然并不能精准的预测结节的病理类型，但实性成分和磨玻璃成分仍然对病理有一定的提示作用，部分实性结节实性成分的最大径比整个结节的最大径能更好的区分预后。随着分子影像学和分子病理学的发展，部分实性结节的影像学表现与侵袭性关系越来越受关注。部分实性结节性质特殊，相较于纯磨玻璃结节其性质活跃，易进展迅速；而相较于纯实性结节，其侵袭性不足，淋巴结转移率低且预后较好。目前，国际上推荐对高度怀疑恶性的部分实性结节采取主动干预的措施。文章聚焦于部分实性结节的诊断和治疗，从结节的分期、随访、手术治疗、基因检测和免疫治疗方面作一系统阐述。
【关键词】肺肿瘤；部分实性结节；诊断；治疗
国家癌症中心发布的中国恶性肿瘤流行情况报告显示，我国肺癌的发病率(57.26/10万)和死亡率(45.87/10万)居所有国内恶性肿瘤之首，患者总体5年生存率仅为19.7%。2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，其中大部分肺癌于发现时就已处于中晚期，我国的肺癌筛查工作任务艰巨。近些年，随着高分辨率计算机断层扫描的发展，我国制定了《中国肺癌低剂量CT筛查指南》，肺癌的筛查取得了显著成效，越来越多的早期肺癌通过筛查被发现。早期肺癌多为肺腺癌，影像学表现多为亚实性结节(subsolid nodules, SSNs)。2013年弗莱施纳学会根据CT影像学表现将肺部结节分为亚实性结节和纯实性结节，亚实性结节又包括纯磨玻璃结节和部分实性结节。相较于纯磨玻璃结节的惰性和纯实性结节的强侵袭性，部分实性结节有着特殊的性质。本文将从以下方面对部分实性结节的热点问题作一综述。
部分实性结节的T分期和预后
1．部分实性结节的T分期变化：
第八版美国癌症联合委员会分期将部分实性结节的分期重新定义，建议对部分实性结节按照实性成分的最大径来分期。该修订主要基于国际肺癌研究学会2016年发表的一篇研究，该研究小组成员认为，结节的影像学表现虽然并不能精准的预测结节的病理类型，但实性成分和磨玻璃成分仍然对病理有一定的提示作用，部分实性结节实性成分的最大径比整个结节的最大径能更好的区分预后。学者将0.6～3.0 cm的纯磨玻璃结节归于cTis期，因其病理往往表现为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)和微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)；将实性成分大小0～0.5 cm、0.6～1.0 cm、1.1～2.0 cm和2.1～3.0 cm的结节分别划分为cT1mi期、cT1a期、cT1b期和cT1c期，因实性成分更大者更可能表现出侵袭性的病理类型。虽然部分实性结节发现时较少有>3 cm者，但是>3 cm的部分实性结节依然应按照实性成分最大径进行分期。
2．实性成分与预后的关系：
一项多中心回顾性研究中，有学者探讨了部分实性结节的预后因素。研究纳入了1181例患者，按照结节最大径分组，每组患者的5年总生存率均>90%(20 mm，n＝272，5年生存率为97.7%；21～30 mm，n＝115，5年生存率为94.6%；31～50 mm；n＝61，5年生存率为93.4%；P＝0.1028；0<实性成分占比(consolidation tumor ratio，CTR)<0.5；n＝187，98.4%；0.5≤CTR<1.0；n＝ 261，5年生存率为95.0%; P＝0.1247)，结节最大径和CTR均不是影响患者预后的因素。一项回顾性研究显示，影像学表现为部分实性结节的肺腺癌应作为一种新的肺癌分期。该研究纳入了911例患者，共988枚肺结节，其中501枚纯磨玻璃结节，329枚部分实性结节，158枚纯实性结节。部分实性结节患者肺癌相关5年总生存率和无进展生存率(分别为98.13%和91.74%)均低于纯磨玻璃结节患者(分别为100%和99.43%, P<0.001)，但优于纯实性结节患者(分别为80.27%和58.08%，P<0.001)；结节最大径、实性成分最大径以及实性成分占比均不能作为结节的预后因素。以上研究指出，部分实性结节的最大径和实性成分的最大径，都不能较好地预测该类结节的预后。其他既往相关研究也显示类似结果。
随着分子影像学和分子病理学的发展，人们认识到不能单纯从影像学表现来预测患者的预后，而越来越关注部分实性结节的影像学表现与侵袭性的关系。有学者回顾了841枚SSNs患者的预后，结果显示，仅依靠影像学来判断结节预后、制定手术方案是不合适的，只有结节的侵袭性才是影响结节预后的独立因素。虽然实性成分大小与侵袭性的关系仍有待进一步研究，但值得一提的是，有研究显示，CTR值越大，结节的侵袭性越强，预后越差。也有研究显示，CTR值可以预测部分实性结节的淋巴结转移情况。
我们认为，实性成分的大小确实会影响部分实性结节的肿瘤学性质，从而在某些程度影响预后。但实性成分与侵袭性之间的关系可能并非简单的线性关系，而且部分实性结节的预后可能应由实性成分结合病理学和分子表型等进行综合判断。CT表现为部分实性结节的肺腺癌是一种特殊的肺癌类型，拥有较好的预后、较低的复发和较低的淋巴结转移概率，为了更加详细且明确的揭示实性成分在部分实性结节中起到的作用，还需要更多的研究。
部分实性结节的随访和干预时机
影像学上，部分实性结节和纯磨玻璃结节都属于SSNs。SSNs可以短期存在，也可以持续存在。一部分SSNs中表现为磨玻璃密度的区域有可能是肺泡塌陷和炎症反应等良性病变，在随访观察中SSNs可能完全消失；而大部分持续存在的SSNs则提示可能为恶性肿瘤。所以，对SSNs患者进行随访，了解SSNs的生长和发展规律，尤为重要。
1．SSNs的自然史：
为了研究SSNs的生长和发展过程，2009年，日本学者开展了一项多中心前瞻性观察试验。试验前瞻性地入组了795例患者共1229枚SSNs，根据影像学表现将SSNs分为纯磨玻璃结节(纵隔窗和肺窗均未见实性成分)、异质性磨玻璃结节(肺窗上可见实性成分，纵隔窗无实性成分)和部分实性结节(纵隔窗和肺窗均可见实性成分)，中位随访4.3年，结果显示，仅有85枚结节出现了生长；且对比3种结节的2和5年生长率发现，部分实性结节的最大径生长概率为17%和48%，实性成分生长概率为9%和22%，均明显高于纯磨玻璃结节和异质性磨玻璃结节。该研究是SSNs自然史的第一个前瞻性研究，虽然提示我们部分实性结节的恶性概率高，但并不能说明SSNs的生长方式。对于SSNs更容易出现实性成分还是更容易生长总体积，亦或二者皆有，尚未有定论。
一些回顾性研究也研究了SSNs的自然史。一项研究回顾了208例结节患者的10年随访数据，其中27例结节出现生长，3例结节活检发现为肺腺癌，多因素分析发现空泡征(P＝0.001)、实性成分改变(P<0.001)和恶性肿瘤(非肺癌)史(P＝0.036)是结节生长的独立预测因素。虽然部分实性结节在该研究中并没有作为独立的预测因素，但出现生长的部分实性结节比例明显高于纯磨玻璃结节(17.4%和11.7%)。相似的，有研究显示，部分实性结节(P<0.001)和肺癌病史(P＝0.001)是促进结节生长的重要因素；部分实性结节、结节直径≥10 mm和年龄≥65岁是促进结节生长的重要因素。以上研究从不同的方面研究了SSNs的生长和发展过程，部分实性结节在大部分研究的结果中是影响结节生长的因素，虽然影响结节生长的因素至今还未形成共识，且结节的具体生长时间也无法确定，但是我们认为，部分实性结节比纯磨玻璃结节更具有恶性潜能，在临床随访中，应重点关注部分实性结节的变化，以免错过干预时机。
2．手术干预的时机：
部分实性结节的手术干预时机在于随访，很多机构推出了部分实性结节的随访指南，但是手术干预时机依然不明确。我们在此仅对接受比较广泛的3种指南，分别为弗莱施纳学会指南、美国胸内科学会(American college of chest physicians, ACCP)指南和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)肺癌筛查指南2020版做一总结。
弗莱施纳学会指南是目前接受最广泛也是使用最多的指南，指南指出：(1)实性成分>6 mm的部分实性结节；(2)具有毛刺征或空泡征的形态不规则的部分实性结节；(3)实性成分<6 mm但出现生长的部分实性结节，均要高度怀疑为恶性。建议进行正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)、活检或切除。
ACCP指南根据临床特征(年龄、吸烟史、肿瘤史、结节形态和是否位于上肺叶)和检查结果将结节的恶性概率分为极低(<5%)、低至中(5%～65%)和高(>65%)。除了结节大小的划分上，肺结节的处理方案与弗莱施纳协会指南是相似的。对于高风险的结节，如直径>8 mm的实性结节、部分实性结节，建议选择活检或切除。值得一提的是，ACCP指南只将磨玻璃成分>50%的结节划分为部分实性成分结节，鉴于近些年对部分实性结节研究的深入，我们认为可以将含有实性成分的结节均归类为部分实性结节进行随访，重点关注实性成分的生长，而非实性成分的比例。
NCCN肺癌筛查指南(2020版)建议，只有≥6 mm的部分实性结节才需要随访。根据实性成分≤5 mm(6个月至1年规律复查)，6～7 mm(3个月复查)和≥8 mm(行PET-CT，增强CT或者活检、切除)分别给出了临床处理意见，实性成分的增长预示着结节恶性可能性较大。我们注意到，指南将纯磨玻璃结节定义为一种惰性结节，指南认为只有结节≥20 mm且生长>1.5 mm者才需要积极干预。
中国学者也积极开展影像学筛查和评估。2018年发布的《中国低剂量CT筛查指南》显示，<5 mm的部分实性结节，1年后复查；5～14 mm的部分实性结节，3个月后复查；复查过程中出现实性成分增加的，由高年资医师会诊以决定是否手术干预。上海复旦大学牵头的多中心肺癌筛查共筛查了6家医院的15686名职工。筛查中有177例患者接受了意向性切除，病理提示46例为AIS，67例为MIA，64例为浸润性腺癌。在筛查的人群中，年轻不吸烟女性患早期肺癌的概率较高(2.3%)。该结果提示我们，应重视我国年轻不吸烟女性的肺癌筛查工作。然而，较高的浸润前病变比例也难免引起了我们对过度诊疗的担忧。作者考虑到患者的长期生活质量，提出过度诊疗的理念应改随之改变。
与之结果类似，2016—2019年我院早期肺癌手术患者数量也逐年增多。在2019年，我院共实施肺外科手术7490台，其中浸润前病变(AAH、AIS或MIA)占比21.6%(1621例)，浸润前病变患者的肿瘤学预后极佳。因此，需要进一步反思这些患者的手术时机把握和手术方式选择。我们认为在临床实践中，保证预后的前提下，应尽量减轻患者的心理负担，增加肺结节的随访时间，不能将惰性结节全部当作恶性结节来治疗。而且随着影像组学的发展，越来越多的人提出可以采集影像学数据，通过放射影像组学中的纹理特征结合深度学习来判断结节的特性从而决定手术干预的时机。相信在未来，影像组学结合大数据诊断一定会为SSNs的诊断提供助力。
手术治疗
1．手术方案的规划：
1995年的随机对照研究确定了肺癌手术治疗的金标准是肺叶切除。但随着对SSNs性质研究的不断深入，肺叶切除的适应证受到挑战。2020年第5版NCCN指南指出，具有以下特征的结节可以行意向性亚肺叶切除：位于外周的≤2 cm的结节符合以下条件之一，(1)病理表现为AIS；(2)磨玻璃成分≥50%；(3)结节倍增时间≥400 d。然而在临床实践中，部分实性结节的适应证并不限于此。
有学者强调了术中冰冻对早期肺腺癌手术的指导作用，其目的是为了对比术中冰冻病理同术后石蜡病理的一致性，研究纳入了803例患者，结果显示，全部患者术中冰冻病理诊断与术后石蜡病理标本诊断的一致率为84.4%，除去浸润前病变，浸润性标本的一致率为95.9%，术中冰冻导致手术切缘不充分的概率为0.9%(7例)。研究者认为，可以依据术中冰冻的结果，指导术中具体手术方式。
一些回顾性研究讨论了关于部分实性结节的切除方式。我们注意到，这些研究是基于结节的影像学表现来讨论的。对于CTR<0.5的肺结节，多数选择亚肺叶切除，讨论主要集中在肺段切除和楔形切除。有研究认为，对于CTR≤0.5的外周肺结节，楔形切除有着同肺段和肺叶切除相似的短期预后。但也有研究显示，0.25<CTR≤0.5的结节应谨慎行楔形切除，因其5年复发率要高于CTR≤0.25的结节患者(分别为15.3%和1.4%)。对于CTR≥0.5的结节，讨论更多存在于肺段切除和肺叶切除，多数研究者认为，这两种切除方式患者的长期预后差异无统计学意义。同时，有研究者强调了楔形切除切缘的重要性，认为高质量的楔形切除术是良好预后的保证。对于ⅠA期的高龄(≥75岁)患者，亚肺叶切除和肺叶切除在5年总生存上无差异，且亚肺叶切除是术后并发症的保护性因素。
为了探究确切的亚肺叶切除适应证，日本临床肿瘤学组注册了一系列临床试验，以探讨早期肺癌的最佳手术方式。最先开展的是JCOG0201研究，该研究主要观察不同实性成分占比Ⅰ期肺癌行肺叶切除术的预后，从而为探讨亚肺叶切除适应证提供前瞻性数据支持。2008年，该学组相继开展了JCOG0802/WJOG4607和JCOG0804/WJOG4507L研究。最初，JCOG0802/WJOG4607的研究目的是为了探究≤2 cm、0.25<CTR≤1的结节肺段切除对比肺叶切除的临床预后; JCOG0804/WJOG4507L研究则是一项单臂的前瞻队列研究，目的为探究≤2 cm且CTR≤0.25的外周型肺结节患者行楔形切除的效果。2011年，JCOG1211研究填补了2～3 cm、0.25<CTR≤0.5的外周型肺结节肺段切除效果的研究空缺，该研究已于2015年完成入组。该单臂研究前瞻性队列入组的390例患者将于2021年公布其首要研究终点。
值得注意的是，在JCOG0802/WJOG4607和JCOG0804/WJOG4507L研究开展3年后，JCOG0201研究的重要结论显示，CTR≤25%的部分实性结节可以认为不具有侵袭性，该类结节不容易发生脏层胸膜浸润、脉管癌栓和淋巴结转移。1年后，JCOG0201研究发布的长期追踪结果显示，CTR<0.5的结节也应该属于非侵袭性结节。基于JCOG0201的良好生存结果，JCOG0802/WJOG4607研究决定将试验入组条件修正为0.5<CTR≤1。
2017年，JCOG0804/WJOG4507L研究在美国临床肿瘤学大会上报告了首要研究终点，患者5年无复发生存率达到了99.7%。虽然生存数据尚未完全公布，但是结果是十分乐观的。2019年，JCOG0802/WJOG4607研究也公布了2组患者围手术期死亡率和并发症的终点数据，结果显示，两组患者围手术期死亡率和并发症发生率差异无统计学意义，肯定了肺段切除的安全性。从公布的人群特征中我们发现，在1106例患者中，568例(51.4%)为纯实性结节。结合该研究入组人群基线特征，我们认为，即便两组患者之间的总生存期出现统计学差异，也不能完全否认肺段切除在部分实性结节中的有效性，因为该研究中有一半以上的病灶为纯实性。既往研究显示，纯实性结节的侵袭性大于部分实性结节，鉴于此，我们认为JCOG0802研究的长期结果(患者的10年预后)值得关注。
我中心认为，部分实性结节手术方式的选择主要取决于该项术式是否能够保证充分的肿瘤切缘以及足够的肺功能，同时要特别重视区域淋巴结和系统性纵隔淋巴结采样。基于此，我中心于2014年提出解剖性部分肺叶切除术(anatomic partial lobectomy, APL)的治疗理念。该治疗理念包含了一系列解剖性的亚肺叶切除术。临床实际工作中，符合精准肺段切除的病例仅占亚肺叶切除的一部分，根据肿瘤的空间位置和影像特征，其他诸如联合亚段、扩大肺段和解剖性深部肿瘤楔形切除等手术也常常实施。尤其是在多发肺部结节手术中，精准肺段切除术较难实现。因此，我们强调以肿瘤为中心，按照肺组织气血双重供应的解剖基础，规划符合肿瘤学理念的切除范围。自2014年至今，我中心已完成3000余例APL，积累了大量手术经验。我们认为对于拟手术的部分实性结节，应当把重点放在术前的手术方案规划上，通过仔细分析患者的临床和影像学特征，结合病灶具体位置，合理规划手术方案。
2．淋巴结的清扫方式：
美国的ACOSOG Z0030随机对照试验显示，对于T2和更早的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者，若无纵隔淋巴结转移，则系统性淋巴结采样同系统性淋巴结清扫的效果是相同的。NCCN指南也建议患者可以接受系统性淋巴结取样。而对于部分实性结节来说，其侵袭性低于纯实性结节，部分实性结节的淋巴结清扫方式尚未达成共识。
日本学者对比了462例部分实性结节患者行系统性或特异性淋巴结清扫和行肺门淋巴结清扫的预后，发现患者5年预后差异无统计学意义(分别为94.2%和92.8%)，最大标准摄取值为部分实性结节淋巴结转移的独立预后因素。日本学者认为，对于影像学表现为部分实性结节的肺腺癌，淋巴结的清扫方式不会影响预后。
不同实性成分占比的结节淋巴结清扫方式应该不同。有学者回顾性研究了292例ⅠA期外周NSCLC淋巴结转移的情况，结果显示，磨玻璃成分>50%的结节(120例)未发生淋巴结转移，但是含有微乳头或实体病理亚型的结节淋巴结阳性率较高(42.3%)，基于此，有学者认为磨玻璃成分>50%的结节不需清扫淋巴结。另有学者认为，纯磨玻璃结节可以不行淋巴结清扫，但实性成分为主的部分实性结节有一定的概率发生淋巴结转移和复发(分别为8.3%和10.1%)。临床T1期结节的实性成分>2 cm或纯实性的结节更容易发生淋巴结转移，是影响淋巴结转移的独立预测因素。结合以上研究，并基于本中心的前瞻性数据，我们认为，对于纯磨玻璃结节可以不进行淋巴结干预；对于0.25<CTR<0.5的结节，可以行淋巴结取样或淋巴结活检；而对于实性成分≥50%的结节，淋巴结清扫是不能忽视的，至于行系统性淋巴结清扫还是肺叶特异性淋巴结清扫，目前尚无定论。
近年来，研究者一直在试图探讨纵隔特异性淋巴结清扫与系统性纵隔淋巴结清扫的临床效果。有回顾性研究纳入了565例T1a～2b、N0～1、M0期的肺癌患者，按照纵隔特异性淋巴结清扫(145例)、系统性淋巴结清扫(190例)和淋巴结取样(153例)分为3组，研究显示，3组患者的预后并无差异，且倾向性匹配后的结果也未发生改变。有中国学者研究认为，肺段位置、磨玻璃成分占比和肺门淋巴结阴性是特定纵隔区域淋巴结阴性的预测因素，位于肺下叶的磨玻璃成分为主的病灶，若肺门淋巴结阴性，则上纵隔淋巴结是不必清扫的。
综上，我们认为，含有部分实性结节的肺腺癌淋巴结转移规律的研究还亟待完善，目前的研究尚不能对淋巴结转移的规律进行详细的诠释，继续该类研究将有助于术中淋巴结清扫方式的选择。
3．术后辅助治疗：
对于切缘阴性但是淋巴结阳性的肺腺癌患者，国际上公认应行术后辅助化疗或序贯放化疗(N2期)；而对于淋巴结阴性的患者，目前认为，ⅡA期有危险因素的患者应行术后辅助化疗，危险因素包括低分化、神经内分泌肿瘤、脉管侵犯或胸膜浸润、肿瘤>4 cm和楔形切除。至于ⅠB期，是否行辅助化疗尚存在争议。一则系统性综述和荟萃分析肯定了6个周期的铂类联合化疗药物对ⅠB期肺腺癌总生存时间(overall survival, OS)和无进展生存时间的作用。并且，有研究显示，ⅠB期含有微乳头或实体成分的肺腺癌行术后辅助化疗有利于提高其生存。众所周知，含有微乳头或实体成分的肺腺癌，术后复发风险高、5年总生存率明显差于其他结节。而一项来自美国CALGB 9633的随机对照试验比较了不同病理亚型的肺腺癌行术后辅助化疗的效果。研究纳入了Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌的患者共725例，发现病理亚型并不能预测术后辅助化疗对OS的获益。目前NCCN指南没有推荐特殊病理类型的肺腺癌行术后辅助化疗。综上，为了明确术后辅助化疗对部分实性肿瘤预后的作用，仍需进行更多的研究。
基因检测和免疫治疗
1．基因突变：
随着基因组学和二代测序的发展，部分实性结节肺腺癌的基因突变情况正逐渐被人们发现。有学者利用多区域全外显子测序技术检测了30例早期肺腺癌患者[AIS 8例，MIA 8例和侵袭性腺癌(invasive adenocarcinoma, IAC)14例]的基因突变情况，结果显示，包括AIS在内的所有肿瘤均表现出瘤内基因组异质性的证据；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因、酪氨酸激酶受体2基因、神经母细胞瘤鼠肉瘤病毒致癌同源体基因和B型快速加速纤维肉瘤基因(B-type rapidly accelerated fibrosarcoma, BRAF)的突变是肺腺癌发展过程中的早期基因组事件，而TP53与细胞迁移、间隙连接和转移相关基因可能是与亚克隆多样性和肿瘤进展相关的晚期事件有关。值得一提的是，研究指出，并不能认为肺腺癌一定是按照AIS、MIA、IAC连续线性发展的。有关早期肺癌基因突变的研究还应继续开展。
同时，国际上也开展了一些基因突变同结节影像表现关系的研究。一则系统性综述回顾了9项研究的超过100例GGN的研究显示，EGFR突变是促进部分实性结节生长的危险因素，而KRAS和BRAF基因突变则会随着结节病理侵袭性的增加而减低。有学者检测了263例部分实性结节患者的EGFR突变的情况，结果显示，EGFR突变的相对于EGFR野生型患者出现磨玻璃成分的频率更高。然而，有研究显示，检测64例患者基因检测结果后发现，EGFR和KRAS突变频率同结节的CT特征之间无关。除EGFR基因外，有学者检测了200例患者的基因突变情况后发现，间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重排的部分实性结节患者在早期更容易出现实性成分。相似的，ALK基因重排的患者同EGFR突变的患者在诸多临床病理特点上存在不同，并且提出ALK基因重排的患者更易出现实性成分，而EGFR突变的患者病理更倾向于附壁型或腺泡型。
以上研究虽涉及了不同的基因突变，但均为小样本研究，且宏观情况下结节的变化应是多基因改变的结果。具体基因突变同部分实性结节的关系如何仍需更深入的研究。
2．免疫治疗：
免疫治疗近些年已经趋向成熟，在某些特定情况下逐渐取代了化疗作为晚期NSCLC的一线治疗方式，而早期肺腺癌的免疫治疗尚缺乏相关研究。一些研究分析了早期肺腺癌的免疫表达情况。有研究指出，在AIS、MIA和早期浸润性腺癌患者中存在细胞程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)和人白细胞分化抗原8(human leukocyte differentiation antigen 8, CD8)表达，且IAC患者中的CD8表达高于浸润前病变，说明相关免疫调节在浸润前的病变中就已经开始。有学者检测了41例肺癌患者的159个病灶的免疫相关抗原，发现PD-L1表达和CD4+、CD8+淋巴细胞浸润普遍存在于AAH或AIS和IAC中，且PD-L1的表达相较于正常组织明显上调。以上2项研究肯定了免疫调节普遍存在于浸润及浸润前的肺腺癌，为早期肺腺癌的免疫治疗提供了一定了理论基础。一项包含22例早期肺腺癌患者的Ⅲ期临床试验评估了纳武单抗在早期可切除肺腺癌中的作用，结果显示，新辅助免疫治疗不延迟手术实施、不良反应小，主要病理缓解率为45%，然而这项研究仅包含了4例Ⅰ期肺腺癌患者，研究并不能肯定免疫治疗在Ⅰ期肺腺癌中的作用。如今已得到初步结果或正在进行的临床试验均为小样本试验，且Ⅰ期肺腺癌在其中所占比例较小，仍需更多的针对性研究。何建行教授等人开展的信迪利单抗在早期(1～3 cm)同时性多原发肺癌中的治疗研究已经开展，这是国际上首个针对Ⅰ期肺腺癌的免疫治疗试验，我们对结果表示期待。
综上所述，我们认为对部分实性结节的认识已经到了新的阶段。临床和病理分期方面，将会有一种新的分期来定义其预后，单纯的实性成分大小已不能更好的区分患者预后，实性成分、病理亚型和分子分型的结合将是未来新分期的趋势；早诊早治方面，干预时机的选择将会越来越客观化、定量化，而不仅仅是通过影像学的定性观察来决定，影像组学结合深度学习等判断结节良恶性及侵袭性的体系将逐渐完善；手术的实施也会更加合理化、微创化；而逐渐成熟的免疫治疗有望解决同时性多发早期肺腺癌的治疗问题。最后，我们认为早期肺癌的研究应多学科、多层次综合起来，从本质上进一步揭示部分实性结节的分子特征和生物学行为。
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