王帅博, 毛友生. 肺磨玻璃结节筛查及随诊研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(2):123-129.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200506-00418
随着高分辨胸部CT的广泛应用，检出的肺磨玻璃结节(GGN)日益增多。GGN病因复杂，影像学表现形式多样，发展变化快慢不一，因此诊疗过程中常难以抉择，过度诊疗或忽视随诊观察常有发生。根据生物学的变化和临床观察诊治过程，可将GGN的发生发展大致分为生物学发病期(发现前期)、随诊观察期、临床治疗期和术后随访期。总结关于肺部GGN随诊中自然发展、影像学监测鉴别、最佳外科诊疗时机和多学科诊疗管理模式的相关研究进展，有助于临床医师掌握其在随诊观察过程中的发展变化规律，把握合适的手术干预时机，改善恶性GGN患者的预后和生活质量。
磨玻璃结节(ground glass nodule, GGN)是指直径<3 cm被肺实质包绕的局灶性圆形或不规则密度增高影，其密度可不均匀。GGN可由炎症、活动期结核、肺内出血或早期肺癌等原因造成，多数属于良性或可疑恶性，需要随诊观察。近年随着高分辨率CT的广泛应用，越来越多的肺部GGN被检出。通过对GGN的随诊观察，我们能够动态观察其影像学特征和生物学行为的自然发展变化，进而准确指导临床实践。
目前，GGN在影像学上有多种分类方法，常用的两种方法是根据影像学密度进行分类。一种方法是按照肺窗上实性成分的大小将GGN分为纯磨玻璃结节(pure ground glass nodule, pGGN)、部分实性结节(part-solid nodule, PSN)和实性结节(solid nodule, SN)。另一种方法是将GGN分为pGGN(仅在胸部CT肺窗上有磨玻璃成分)、异质性GGN(仅在胸部CT肺窗上有密度较高的实性成分)和部分实性GGN(在胸部CT肺窗、纵隔窗上均可见实性成分)。我们现就GGN的筛查发现、影像学表现、随访过程中的发展变化规律及处理时机等方面的研究进展进行总结。
不同人群筛查GGN的检出率及特点
不同地区GGN的发病率存在差异。由于各项筛查试验所纳入人群的年龄、职业、吸烟史及高危因素等不同，GGN和早期肺癌的检出率也存在差异。针对筛查人群的横断面研究结果显示，肺结节的检出率从2.1%到64.5%不等，其中包括大小不一和性质各异的各种结节，检出GGN不等于发现了早期肺癌，在筛查人群中早期肺癌的检出率为0.45%~2.1%。
韩国的回顾性队列研究显示，在12 176名平均年龄为53.2岁的不吸烟者中，1 218人(10.0%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性55例，占检出GGN人数的4.5%，仅占筛查总人数的0.4%；在16 631名平均年龄为51.3岁的吸烟者中，2 318人(13.9%)检出GGN，手术后病理诊断为恶性143例，占检出GGN人数的6.2%，占筛查总人数的0.9%。2007—2012年对中国医学科学院肿瘤医院4 690名中位年龄为47岁的无症状健康体检者进行低剂量CT早期肺癌筛查显示，3 127例(66.7%)检出至少1个非钙化结节，基线检出肺癌26例(0.6%)，其中Ⅰ期肺癌19例。734例GGN检出者的2 083个GGN接受0.5~40个月随访，其中1 900个(91.2%)GGN稳定或无明显变化，126个(6.0%)GGN缩小或消失。对2012—2018年国内6家医院职工体检资料的回顾性研究显示，8 392名职工中，171人(2.0%)检出GGN，其中女性的GGN检出率高于男性(分别为2.5%和1.3%)，非吸烟者的GGN检出率高于吸烟者(分别为2.2%和1.4%)。上海交通大学附属胸科医院对3 512名45~70岁有肺癌相关高危因素人群开展的低剂量胸部CT筛查结果显示，804人(22.9%)检出GGN，在2年的随访期内有51例(1.5%)肺部结节诊断为肺癌。
在亚洲人群中，GGN的发生有其特点，患者多为非吸烟女性，常无症状，恶性结节常见的组织学亚型为腺癌。根据GGN的数目，可分为孤立性GGN和多发性GGN。多达20%的GGN患者为多发性GGN。临床上多发性GGN类型较多，包括多个磨玻璃影、实性结节(solid nodule, SN)伴GGN、GGN与混合性GGN(含有实性和GGN成分)等不同组合。
GGN发生发展不同阶段的研究进展
依据GGN的发生演进过程和临床诊疗流程，可将其诊疗阶段简单分为生物学发病期(发现前期)、随诊观察期、临床治疗期、术后随访期，各期GGN在影像学上存在大小和形态特征等方面的变化，随着疾病进展表现为结节逐渐增大、出现实性成分、分叶、毛刺、胸膜牵拉等。在病理学上，表现为GGN的肺腺癌其发生发展遵循不典型增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)→原位腺癌(adenocarcinomas in situ, AIS)→微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)→浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA)的多阶段渐进模式。
(一)生物学发病期(发现前期)
指患者肺部已出现微小GGN，但影像学检查不易发现或因未及时检查未能发现的阶段。在此阶段，患者无任何临床症状，重点在于通过影像学筛查以提高GGN的早期检出率。目前尚无较敏感的非影像学筛查手段，未来液体活检、高通量测序等技术的进一步发展可能有助于此期的诊断，早期诊断生物标志物将有助于早期发现GGN。
(二)随诊观察期
指患者已行基线胸部CT筛查，发现了肺内有磨玻璃影，如果结节过小(<1 cm)或为排除炎症或出血导致的良性病变，通常需要短期(3~6个月)随访或经验性抗生素治疗后再复查，而非直接接受干预性治疗。此期GGN的临床分期常为临床原位腺癌(clinical carcinoma in situ, cTis)和临床微小浸润性腺癌(clinical minimally invasive adenocarcinoma, cT1mi)。多数患者需行至少2次以上的影像学随诊，主要是为了评估GGN在随诊中发生的变化，进行良恶性鉴别。因此，借助人工智能、功能影像学、生物标志物等多种手段可能有助于GGN精细化评估。
1．GGN随诊中发展变化的相关研究：
自2008年至今，已有20余项关于GGN随诊中发展变化的研究。多项队列研究结果显示，绝大多数pGGN或实性成分<5 mm的PSN在5~10年的观察期内进展缓慢。在多数研究中所采用的GGN增长判断标准为：(1)实性成分较基线至少增加2 mm；(2)总平均直径增加至少2 mm；(3)同时满足(1)和(2)。多项筛查试验结果显示，<6 mm微结节的检出率为1.2%~2.6%，从影像学发现至诊断为肺癌的平均时间为2年。多项回顾性研究表明，行胸部CT随诊观察2年、3年及8年后，GGN发生影像学上增长的百分比分别为21.0%、26.3%和78.2%。pGGN观察5年增长的百分比为9.8%~51.6%。非浸润性PSN观察2年以上增长的百分比为23.6%，观察4年以上增长的百分比为26.3%~48.0%。浸润性PSN观察2~3年增长的百分比为19.7%~26.9%。稳定3年以上的PSN 6年内增长的百分比为3.3%，稳定5年以上的PSN 10年内增长的百分比为2.1%~13.0%。
定期行胸部CT随访是监测GGN发展的重要手段。3项针对pGGN发展进程的研究证实了pGGN的惰性生物学行为，为pGGN的规律随访策略奠定了基础。对影像学显示为非浸润性(实性成分<5 mm)的PSN，随访观察有助于手术时机的判断。影像学显示有浸润性的GGN恶性风险较高，但仍可进行密切随访观察，发现变化后再进行手术治疗其风险仍然可以接受。对于长期随访稳定的GGN，部分可以在发生变化后再行手术治疗，大部分持续存在且无变化的GGN可能暂时无需手术干预。因此，这部分惰性生物学行为的GGN应谨慎考虑过早进行手术治疗。
多发性GGN的演化进程同样是临床研究的重要方向。既往研究证实，多数多发性GGN的病理学表现为同期多原发肺癌。多发性GGN病灶之间异质性较高，包括多个GGN、GGN伴实性结节或部分实性结节等不同类型。韩国的一项研究显示，多发GGN在3年内均出现不同程度的增长，同一患者体内不同GGN的增长均不同。基因测序显示，多发性GGN中各GGN间的驱动基因存在较大差异，手术切除标本对于细致评估多发性GGN的进化具有重要意义。
2．GGN随访周期及策略的相关研究：
研究表明，pGGN生长缓慢且预后良好，但影像学表现为磨玻璃成分与部分实性成分混合的PSN可能是GGN中的一类特殊类型，且磨玻璃影成分占比与临床预后密切相关。
孤立性pGGN预后最好，因此目前多数指南推荐对pGGN的随访间隔为1年。对异质性GGN的随访间隔为6个月，对PSN的随访间隔为3个月。影像学显示非浸润性的PSN恶性程度较低且进展缓慢，较少发展至恶性程度较高的实体瘤，可行密切胸部CT随访观察，但SN、影像学浸润性PSN更多表现为浸润性和增长较快的恶性肿瘤，应及时手术治疗。
多中心研究显示，胸部CT肺窗出现>8 mm的实性成分或纵隔窗出现>6 mm的实性成分可能与GGN的组织病理学浸润性有关。日本的一项单中心回顾性研究表明，纵隔窗实性成分占比(consolidation tumor ratio, CTR)<8 mm可能预示着更好的预后，影像学采用这一界值可能可以区分IA与浸润前病变。另外，病理学在浸润程度上将5 mm作为MIA与IA的分界。因此，早期肺癌筛查指南将5 mm作为决定SN后续筛查方式的分界值，将6~8 mm作为PSN后续筛查方式的分界值。
Sawada等分析了208例在5年随访观察期内保持稳定的pGGN的进展情况，其中约13%患者的GGN平均随访8.2年出现了不同程度的增长，16%患者的GGN在随访期内出现了实性成分，异质性GGN均在3年内出现增长或改变。影像学非浸润性GGN(CTR<50%)约7%在随访3年后出现增长或改变。目前，美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和Fleischner指南均不推荐对稳定5年以上的GGN继续进行随访，然而有研究显示，更长期的随访对于此类患者是有必要的。
对于多发性GGN，应对每个病灶先进行评估，然后依据风险程度筛选出主病灶，参照单发GGN的标准制定更为个体化的随访策略。基于目前的随访策略，今后可能需要根据不同GGN的发病特点和亚型制定更加详细的随访间期。
3．随诊中GGN影像学评估方法的相关研究：
目前，各大指南均推荐对高危人群进行胸部薄层CT的评估。孤立性GGN的影像学评估侧重于对GGN良恶性的判断，准确的判断能够为治疗方法的选择提供可靠的保障，而多发性GGN也迫切需要一种可靠准确的评估方法。在临床实践中，GGN良恶性的判断十分具有挑战性，虽然很多学者针对不同人群建立了多种预测模型，然而多数模型的适用性和可靠性较差。2019年，美国放射学会提出了肺影像报告和数据系统(lung imaging reporting and data system, Lung-RADS)1.1版，旨在对GGN的影像学评估进行标准化和结构化，促进GGN的影像学研究。我国学者也根据病理学浸润程度提出PSN的影像学报告分级系统，以实现不同风险PSN的分层管理。
在随诊观察期内对GGN发展变化的准确评估离不开精细的影像学检查，特别是对亚厘米GGN，高分辨率胸部CT必不可少。近年来，超高分辨率CT的逐步应用将影像学检查获取的信息量提升了一个量级，其影像矩阵可达1 024×1 024，重建层厚为0.67 mm。有研究显示，超高分辨率CT的GGN检出率、特征辨识度和诊断准确性均优于传统CT，在评估GGN方面有较大优势。
虽然影像学描述GGN的参数较多，但是在目前的临床实践中，大部分影像学报告并未纳入与GGN生物学行为相关的指标。除结节密度、结节直径外，随访观察过程中需密切关注的参数仍无统一的标准，指南中推荐的体积倍增时间(volume doubling time, VDT)在实际应用中尚难以满足细致深入评估GGN的要求。针对全球影像科医师的调查显示，不同影像科医师间对GGN影像学评估的一致性较低。面对GGN影像学检查获得的海量数据，发展人工智能技术和大数据分析，不断提高影像学评估的可重复性和报告的标准化是关键。
基于影像组学和卷积神经网络，通过人工智能等方法，对GGN进行标准化良恶性判断的相关研究较多，其中较为经典的是美国梅奥诊所开发的计算机辅助下的肺癌侵袭性评分(the score indicative of lung cancer aggression, SILA)系统，其对组织学浸润程度和患者远期生存的预测均达到了较好的效果。为了提高判断的准确性，国内已有少数医院的影像科采用医学数字影像通讯标准(digital imaging and communications in medicine, DICOM)联合人工智能影像识别，对海量影像源数据进行深度挖掘，并结合临床特征给出个体化的建议。基于深度学习的卷积神经网络联合临床特征、CT动态变化以及病理评估将有望成为GGN随访监测精准化治疗的下一个突破点。
(三)临床治疗期
指自临床疑诊恶性GGN至行干预性治疗的一段时期。在这一时期，多数患者仍无明显症状，临床分期常为cTis、cT1mi和临床Ⅰ期(cT1)。此期与观察期的区别在于有高度疑诊早期恶性肿瘤的临床证据，需要在短期内进行干预性诊治。临床实践中常需把握诊疗时机，避免过度诊疗或延误诊疗。
1．手术介入时机的相关研究：
目前，关于GGN随访过程中手术介入的最佳时机尚无明确定论，主要指南推荐手术干预的标准见表1。JCOG0201探索性亚肺叶研究证实，pGGN<3 cm，PSN CTR<50%，异质性GGN<2 cm且CTR<25%，是非浸润性GGN的影像标准。基于此，在大多数研究中，将初诊浸润性GGN、PSN中实性成分>2 mm的改变作为手术干预的重要指标；影像学上，胸部CT纵隔窗出现>6 mm的实性成分或实性成分面积逐渐增大，均为推荐手术干预的因素。在临床实践中，术前常通过GGN的影像学静态特征(如大小、数目、浸润程度、VDT、Lung-RADS分级)和随访过程中的动态变化初步判断GGN的良恶性后，再进行风险程度分层。
从病理学角度来看，在AIS和MIA阶段进行手术，患者的5年生存率可达到98%以上，但发展到IA阶段再进行手术，则可能面临隐匿性淋巴结转移等风险。基于此，部分学者建议，对影像学预测为AIS和MIA的患者可进行手术干预。但影像学预测能否准确诊断浸润前腺癌仍是有待解决的问题，选择在浸润前期进行手术还是在IA早期进行手术，仍将在一段时期内存在争议。另外，手术时机的选择还需要兼顾患者的身体状况、心理状态和社会角色等因素。
目前，评估早期手术与延期手术的获益和风险是探索手术时机的重要方向。韩国的一项前瞻性研究显示，对于影像学非浸润性GGN(实性成分≤5 mm)，立即手术与延迟手术(随访至GGN增长)患者的无复发生存时间和总生存时间无明显差异，延迟手术对患者长期生存的影响较小。Kuroda等的回顾性研究表明，持续随访观察2年以上的GGN患者有较好的预后，但对于CTR>50%或癌胚抗原异常的患者，及时手术可能带来潜在的生存获益。基于NCDB数据库中39 995例Ⅰ期浸润性肺腺癌患者的分析显示，诊疗间隔>8周患者的合并症评分和分期上升比例更高，中位生存时间较短。Kobayashi等对96例CTR≥50%患者(104个GGN)的术前影像学和基因检测结果进行了回顾性分析，进展的GGN中有90%存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变，而保持稳定的GGN中仅有20%出现EGFR突变。值得注意的是，在实性成分占比较高的亚实性结节中，EGFR等基因突变率更高。这提示合理手术介入时机的把握重点在于对GGN影像学浸润性和肿瘤标志物的评估，同时还要综合考虑患者的年龄与合并症、切除后的生存获益、继续随访观察面临的风险、疾病进展与常见基因突变间的关联等多方面的因素。
2．GGN临床分期的再探索：
恰当的临床分期可以指导手术时机的选择，分期的制定应综合考虑影像学特征、病理学评估及长期预后等因素。明确术前影像学特征与浸润程度的关系，有助于选择合适的手术时机。目前，影像学浸润性的判断仅强调结节大小、CTR，并未将体积、VDT纳入影像学判断指标中。对于早期恶性肺结节的病理学评估，国际肺癌研究协作组(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)病理学研究组发布了浸润性腺癌的新分级系统，将传统组织学亚型特征进行了分级，提高了对Ⅰ期肺癌的预后准确性，同时在多个队列中进行了验证。基于组织学分级和常见驱动基因突变构建的早期腺癌预后预测模型，可进一步辨别早期肺癌术后复发转移的高危人群。
为优化GGN诊疗，日本学者Hattori等对第9版TNM分期系统提出建议，建议将pGGN归为cTis；PSN无论实性成分大小均归为cT1a；SN长径为1~10 mm归为cT1a，长径为10~20 mm归为cT1b，长径为21~30 mm归为cT1c。这一建议的关键在于将pGGN的分期前移，避免对pGGN进行过多手术干预，而将PSN视为一个整体，不强求在影像学上区分出cT1mi，弱化了cT1mi的临床应用。该建议符合以远期生存为指导思想，不增添冗余分层的分期策略。将PSN均归为cT1a的循证依据是，有磨玻璃影成分的PSN与无磨玻璃成分的SN间患者长期生存有显著差异，磨玻璃影或许是一种保护性成分。这种探索性分期方法是否适合临床，仍需进一步研究。
(四)术后随访期
术后随访期是指患者接受干预性手术治疗后到复发转移或死亡的长期随访间期。多数无淋巴结转移和高危因素的单发早期肺腺癌无需术后辅助治疗，仅定期随访即可。但少部分出现淋巴结转移或有病理高危因素的患者有可能从辅助化疗或辅助靶向治疗中获益。术后长期随访过程中，单发GGN患者治疗后也可能出现再发GGN，同时多原发GGN患者的残余GGN有可能保持稳定或出现明显形态学改变，恶性程度升高的GGN常需要再次手术干预。术后随访诊治策略需基于初次治疗单发或多发病灶的发病特点和病理特征采取不同的随诊策略。对于多发性GGN，术后不仅需要对已切除病灶进行详细评估，还要通过影像学、生物标志物及人工智能辅助评估系统等监测手段评估残余或新发GGN的风险程度。因此，对有高危因素的GGN患者需要严格定期随访观察，及时发现复发转移灶并给予及时治疗，以延长患者的生存时间。
GGN多学科医师(multidisciplinary team, MDT)全程管理模式的相关研究
GGN表现的多样性和复杂性，需要多学科参与其诊治。MDT团队构建应包括影像、病理、外科、化疗、放疗、护理及心理等专业的医师。近年来，美国麻省总医院开展了GGN诊疗的多学科管理模式研究，其MDT团队由全科医师以及放射科、肿瘤科、放疗科、胸外科、呼吸及呼吸介入科医师组成，每月或每周进行MDT讨论。在发现GGN后，首先在基层医院对患者结节的影像学特征进行Lung-RADS评估，对患者的临床特征进行评估；然后预约MDT诊疗，上传患者的基本信息；MDT讨论后给出每例患者的个体化建议，并由专人负责患者的诊疗动态管理。这种前移至早期肺癌中的MDT模式，不仅有助于GGN患者获益最大化，也能够降低过度诊疗。以胸外科为中心的GGN多学科管理更有其独特的优势，既能在MDT团队中促进GGN的各项基础和临床研究，也能够将前沿科研成果应用于临床实践中。随着我国三级诊疗网络的完善和人工智能辅助诊断的普及，相信GGN诊疗也会逐渐过渡到MDT全程管理模式。
GGN诊疗中的困惑
GGN表现多样、成分复杂，并存在潜在的遗传倾向性，因此在其诊治中存在许多的困惑。既往国内外的临床研究只注重于探索早期腺癌的最佳手术方式，而基于我国人群开展的GGN自然发展变化规律和诊治策略的大型队列研究较少。发现GGN后，应如何进行合理的随访和风险评估，怎样把握合适的手术时机，仍缺乏有力的临床循证医学证据和临床共识。因此，关于影像学评估浸润程度的方法、实用的临床分期、合适的手术介入时机、恰当的手术切除范围、高危临床和病理风险因素及风险预测模型等的进一步探索，仍是今后GGN的重要研究方向。
参考文献略。
下载原文：
1. 机构用户IP：中华医学期刊全文数据库（http://www.yiigle.com/）右上角IP登录，正常检索/查看/下载即可
2. 个人帐号：绑定中华医学期刊机构用户后，直接登录本刊官网（http://www.chinjoncol.com/）检索/查看/下载全文（通过万方、中华医学期刊网检索也将跳转至本刊官网）
3. 年卡或单期购买用户：详询中华医学期刊网会员服务
4. 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。
白广宇, 邱斌, 冀瑛, 等. 影像学表现为部分实性结节肺腺癌的诊断和治疗进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(7):743-750.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200710-00646.
中国肺癌的发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，其中大部分肺癌于发现时就已处于中晚期。随着高分辨率计算机断层扫描的发展和普及，越来越多的早期肺腺癌在筛查中被发现。早期肺腺癌的影像学常表现为含有磨玻璃成分的部分实性结节。结节的影像学表现虽然并不能精准的预测结节的病理类型，但实性成分和磨玻璃成分仍然对病理有一定的提示作用，部分实性结节实性成分的最大径比整个结节的最大径能更好的区分预后。随着分子影像学和分子病理学的发展，部分实性结节的影像学表现与侵袭性关系越来越受关注。部分实性结节性质特殊，相较于纯磨玻璃结节其性质活跃，易进展迅速；而相较于纯实性结节，其侵袭性不足，淋巴结转移率低且预后较好。目前，国际上推荐对高度怀疑恶性的部分实性结节采取主动干预的措施。文章聚焦于部分实性结节的诊断和治疗，从结节的分期、随访、手术治疗、基因检测和免疫治疗方面作一系统阐述。
【关键词】肺肿瘤；部分实性结节；诊断；治疗
国家癌症中心发布的中国恶性肿瘤流行情况报告显示，我国肺癌的发病率(57.26/10万)和死亡率(45.87/10万)居所有国内恶性肿瘤之首，患者总体5年生存率仅为19.7%。2015年我国新发肺癌病例约为78.7万例，其中大部分肺癌于发现时就已处于中晚期，我国的肺癌筛查工作任务艰巨。近些年，随着高分辨率计算机断层扫描的发展，我国制定了《中国肺癌低剂量CT筛查指南》，肺癌的筛查取得了显著成效，越来越多的早期肺癌通过筛查被发现。早期肺癌多为肺腺癌，影像学表现多为亚实性结节(subsolid nodules, SSNs)。2013年弗莱施纳学会根据CT影像学表现将肺部结节分为亚实性结节和纯实性结节，亚实性结节又包括纯磨玻璃结节和部分实性结节。相较于纯磨玻璃结节的惰性和纯实性结节的强侵袭性，部分实性结节有着特殊的性质。本文将从以下方面对部分实性结节的热点问题作一综述。
部分实性结节的T分期和预后
1．部分实性结节的T分期变化：
第八版美国癌症联合委员会分期将部分实性结节的分期重新定义，建议对部分实性结节按照实性成分的最大径来分期。该修订主要基于国际肺癌研究学会2016年发表的一篇研究，该研究小组成员认为，结节的影像学表现虽然并不能精准的预测结节的病理类型，但实性成分和磨玻璃成分仍然对病理有一定的提示作用，部分实性结节实性成分的最大径比整个结节的最大径能更好的区分预后。学者将0.6～3.0 cm的纯磨玻璃结节归于cTis期，因其病理往往表现为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)和微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)；将实性成分大小0～0.5 cm、0.6～1.0 cm、1.1～2.0 cm和2.1～3.0 cm的结节分别划分为cT1mi期、cT1a期、cT1b期和cT1c期，因实性成分更大者更可能表现出侵袭性的病理类型。虽然部分实性结节发现时较少有>3 cm者，但是>3 cm的部分实性结节依然应按照实性成分最大径进行分期。
2．实性成分与预后的关系：
一项多中心回顾性研究中，有学者探讨了部分实性结节的预后因素。研究纳入了1181例患者，按照结节最大径分组，每组患者的5年总生存率均>90%(20 mm，n＝272，5年生存率为97.7%；21～30 mm，n＝115，5年生存率为94.6%；31～50 mm；n＝61，5年生存率为93.4%；P＝0.1028；0<实性成分占比(consolidation tumor ratio，CTR)<0.5；n＝187，98.4%；0.5≤CTR<1.0；n＝ 261，5年生存率为95.0%; P＝0.1247)，结节最大径和CTR均不是影响患者预后的因素。一项回顾性研究显示，影像学表现为部分实性结节的肺腺癌应作为一种新的肺癌分期。该研究纳入了911例患者，共988枚肺结节，其中501枚纯磨玻璃结节，329枚部分实性结节，158枚纯实性结节。部分实性结节患者肺癌相关5年总生存率和无进展生存率(分别为98.13%和91.74%)均低于纯磨玻璃结节患者(分别为100%和99.43%, P<0.001)，但优于纯实性结节患者(分别为80.27%和58.08%，P<0.001)；结节最大径、实性成分最大径以及实性成分占比均不能作为结节的预后因素。以上研究指出，部分实性结节的最大径和实性成分的最大径，都不能较好地预测该类结节的预后。其他既往相关研究也显示类似结果。
随着分子影像学和分子病理学的发展，人们认识到不能单纯从影像学表现来预测患者的预后，而越来越关注部分实性结节的影像学表现与侵袭性的关系。有学者回顾了841枚SSNs患者的预后，结果显示，仅依靠影像学来判断结节预后、制定手术方案是不合适的，只有结节的侵袭性才是影响结节预后的独立因素。虽然实性成分大小与侵袭性的关系仍有待进一步研究，但值得一提的是，有研究显示，CTR值越大，结节的侵袭性越强，预后越差。也有研究显示，CTR值可以预测部分实性结节的淋巴结转移情况。
我们认为，实性成分的大小确实会影响部分实性结节的肿瘤学性质，从而在某些程度影响预后。但实性成分与侵袭性之间的关系可能并非简单的线性关系，而且部分实性结节的预后可能应由实性成分结合病理学和分子表型等进行综合判断。CT表现为部分实性结节的肺腺癌是一种特殊的肺癌类型，拥有较好的预后、较低的复发和较低的淋巴结转移概率，为了更加详细且明确的揭示实性成分在部分实性结节中起到的作用，还需要更多的研究。
部分实性结节的随访和干预时机
影像学上，部分实性结节和纯磨玻璃结节都属于SSNs。SSNs可以短期存在，也可以持续存在。一部分SSNs中表现为磨玻璃密度的区域有可能是肺泡塌陷和炎症反应等良性病变，在随访观察中SSNs可能完全消失；而大部分持续存在的SSNs则提示可能为恶性肿瘤。所以，对SSNs患者进行随访，了解SSNs的生长和发展规律，尤为重要。
1．SSNs的自然史：
为了研究SSNs的生长和发展过程，2009年，日本学者开展了一项多中心前瞻性观察试验。试验前瞻性地入组了795例患者共1229枚SSNs，根据影像学表现将SSNs分为纯磨玻璃结节(纵隔窗和肺窗均未见实性成分)、异质性磨玻璃结节(肺窗上可见实性成分，纵隔窗无实性成分)和部分实性结节(纵隔窗和肺窗均可见实性成分)，中位随访4.3年，结果显示，仅有85枚结节出现了生长；且对比3种结节的2和5年生长率发现，部分实性结节的最大径生长概率为17%和48%，实性成分生长概率为9%和22%，均明显高于纯磨玻璃结节和异质性磨玻璃结节。该研究是SSNs自然史的第一个前瞻性研究，虽然提示我们部分实性结节的恶性概率高，但并不能说明SSNs的生长方式。对于SSNs更容易出现实性成分还是更容易生长总体积，亦或二者皆有，尚未有定论。
一些回顾性研究也研究了SSNs的自然史。一项研究回顾了208例结节患者的10年随访数据，其中27例结节出现生长，3例结节活检发现为肺腺癌，多因素分析发现空泡征(P＝0.001)、实性成分改变(P<0.001)和恶性肿瘤(非肺癌)史(P＝0.036)是结节生长的独立预测因素。虽然部分实性结节在该研究中并没有作为独立的预测因素，但出现生长的部分实性结节比例明显高于纯磨玻璃结节(17.4%和11.7%)。相似的，有研究显示，部分实性结节(P<0.001)和肺癌病史(P＝0.001)是促进结节生长的重要因素；部分实性结节、结节直径≥10 mm和年龄≥65岁是促进结节生长的重要因素。以上研究从不同的方面研究了SSNs的生长和发展过程，部分实性结节在大部分研究的结果中是影响结节生长的因素，虽然影响结节生长的因素至今还未形成共识，且结节的具体生长时间也无法确定，但是我们认为，部分实性结节比纯磨玻璃结节更具有恶性潜能，在临床随访中，应重点关注部分实性结节的变化，以免错过干预时机。
2．手术干预的时机：
部分实性结节的手术干预时机在于随访，很多机构推出了部分实性结节的随访指南，但是手术干预时机依然不明确。我们在此仅对接受比较广泛的3种指南，分别为弗莱施纳学会指南、美国胸内科学会(American college of chest physicians, ACCP)指南和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)肺癌筛查指南2020版做一总结。
弗莱施纳学会指南是目前接受最广泛也是使用最多的指南，指南指出：(1)实性成分>6 mm的部分实性结节；(2)具有毛刺征或空泡征的形态不规则的部分实性结节；(3)实性成分<6 mm但出现生长的部分实性结节，均要高度怀疑为恶性。建议进行正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)、活检或切除。
ACCP指南根据临床特征(年龄、吸烟史、肿瘤史、结节形态和是否位于上肺叶)和检查结果将结节的恶性概率分为极低(<5%)、低至中(5%～65%)和高(>65%)。除了结节大小的划分上，肺结节的处理方案与弗莱施纳协会指南是相似的。对于高风险的结节，如直径>8 mm的实性结节、部分实性结节，建议选择活检或切除。值得一提的是，ACCP指南只将磨玻璃成分>50%的结节划分为部分实性成分结节，鉴于近些年对部分实性结节研究的深入，我们认为可以将含有实性成分的结节均归类为部分实性结节进行随访，重点关注实性成分的生长，而非实性成分的比例。
NCCN肺癌筛查指南(2020版)建议，只有≥6 mm的部分实性结节才需要随访。根据实性成分≤5 mm(6个月至1年规律复查)，6～7 mm(3个月复查)和≥8 mm(行PET-CT，增强CT或者活检、切除)分别给出了临床处理意见，实性成分的增长预示着结节恶性可能性较大。我们注意到，指南将纯磨玻璃结节定义为一种惰性结节，指南认为只有结节≥20 mm且生长>1.5 mm者才需要积极干预。
中国学者也积极开展影像学筛查和评估。2018年发布的《中国低剂量CT筛查指南》显示，<5 mm的部分实性结节，1年后复查；5～14 mm的部分实性结节，3个月后复查；复查过程中出现实性成分增加的，由高年资医师会诊以决定是否手术干预。上海复旦大学牵头的多中心肺癌筛查共筛查了6家医院的15686名职工。筛查中有177例患者接受了意向性切除，病理提示46例为AIS，67例为MIA，64例为浸润性腺癌。在筛查的人群中，年轻不吸烟女性患早期肺癌的概率较高(2.3%)。该结果提示我们，应重视我国年轻不吸烟女性的肺癌筛查工作。然而，较高的浸润前病变比例也难免引起了我们对过度诊疗的担忧。作者考虑到患者的长期生活质量，提出过度诊疗的理念应改随之改变。
与之结果类似，2016—2019年我院早期肺癌手术患者数量也逐年增多。在2019年，我院共实施肺外科手术7490台，其中浸润前病变(AAH、AIS或MIA)占比21.6%(1621例)，浸润前病变患者的肿瘤学预后极佳。因此，需要进一步反思这些患者的手术时机把握和手术方式选择。我们认为在临床实践中，保证预后的前提下，应尽量减轻患者的心理负担，增加肺结节的随访时间，不能将惰性结节全部当作恶性结节来治疗。而且随着影像组学的发展，越来越多的人提出可以采集影像学数据，通过放射影像组学中的纹理特征结合深度学习来判断结节的特性从而决定手术干预的时机。相信在未来，影像组学结合大数据诊断一定会为SSNs的诊断提供助力。
手术治疗
1．手术方案的规划：
1995年的随机对照研究确定了肺癌手术治疗的金标准是肺叶切除。但随着对SSNs性质研究的不断深入，肺叶切除的适应证受到挑战。2020年第5版NCCN指南指出，具有以下特征的结节可以行意向性亚肺叶切除：位于外周的≤2 cm的结节符合以下条件之一，(1)病理表现为AIS；(2)磨玻璃成分≥50%；(3)结节倍增时间≥400 d。然而在临床实践中，部分实性结节的适应证并不限于此。
有学者强调了术中冰冻对早期肺腺癌手术的指导作用，其目的是为了对比术中冰冻病理同术后石蜡病理的一致性，研究纳入了803例患者，结果显示，全部患者术中冰冻病理诊断与术后石蜡病理标本诊断的一致率为84.4%，除去浸润前病变，浸润性标本的一致率为95.9%，术中冰冻导致手术切缘不充分的概率为0.9%(7例)。研究者认为，可以依据术中冰冻的结果，指导术中具体手术方式。
一些回顾性研究讨论了关于部分实性结节的切除方式。我们注意到，这些研究是基于结节的影像学表现来讨论的。对于CTR<0.5的肺结节，多数选择亚肺叶切除，讨论主要集中在肺段切除和楔形切除。有研究认为，对于CTR≤0.5的外周肺结节，楔形切除有着同肺段和肺叶切除相似的短期预后。但也有研究显示，0.25<CTR≤0.5的结节应谨慎行楔形切除，因其5年复发率要高于CTR≤0.25的结节患者(分别为15.3%和1.4%)。对于CTR≥0.5的结节，讨论更多存在于肺段切除和肺叶切除，多数研究者认为，这两种切除方式患者的长期预后差异无统计学意义。同时，有研究者强调了楔形切除切缘的重要性，认为高质量的楔形切除术是良好预后的保证。对于ⅠA期的高龄(≥75岁)患者，亚肺叶切除和肺叶切除在5年总生存上无差异，且亚肺叶切除是术后并发症的保护性因素。
为了探究确切的亚肺叶切除适应证，日本临床肿瘤学组注册了一系列临床试验，以探讨早期肺癌的最佳手术方式。最先开展的是JCOG0201研究，该研究主要观察不同实性成分占比Ⅰ期肺癌行肺叶切除术的预后，从而为探讨亚肺叶切除适应证提供前瞻性数据支持。2008年，该学组相继开展了JCOG0802/WJOG4607和JCOG0804/WJOG4507L研究。最初，JCOG0802/WJOG4607的研究目的是为了探究≤2 cm、0.25<CTR≤1的结节肺段切除对比肺叶切除的临床预后; JCOG0804/WJOG4507L研究则是一项单臂的前瞻队列研究，目的为探究≤2 cm且CTR≤0.25的外周型肺结节患者行楔形切除的效果。2011年，JCOG1211研究填补了2～3 cm、0.25<CTR≤0.5的外周型肺结节肺段切除效果的研究空缺，该研究已于2015年完成入组。该单臂研究前瞻性队列入组的390例患者将于2021年公布其首要研究终点。
值得注意的是，在JCOG0802/WJOG4607和JCOG0804/WJOG4507L研究开展3年后，JCOG0201研究的重要结论显示，CTR≤25%的部分实性结节可以认为不具有侵袭性，该类结节不容易发生脏层胸膜浸润、脉管癌栓和淋巴结转移。1年后，JCOG0201研究发布的长期追踪结果显示，CTR<0.5的结节也应该属于非侵袭性结节。基于JCOG0201的良好生存结果，JCOG0802/WJOG4607研究决定将试验入组条件修正为0.5<CTR≤1。
2017年，JCOG0804/WJOG4507L研究在美国临床肿瘤学大会上报告了首要研究终点，患者5年无复发生存率达到了99.7%。虽然生存数据尚未完全公布，但是结果是十分乐观的。2019年，JCOG0802/WJOG4607研究也公布了2组患者围手术期死亡率和并发症的终点数据，结果显示，两组患者围手术期死亡率和并发症发生率差异无统计学意义，肯定了肺段切除的安全性。从公布的人群特征中我们发现，在1106例患者中，568例(51.4%)为纯实性结节。结合该研究入组人群基线特征，我们认为，即便两组患者之间的总生存期出现统计学差异，也不能完全否认肺段切除在部分实性结节中的有效性，因为该研究中有一半以上的病灶为纯实性。既往研究显示，纯实性结节的侵袭性大于部分实性结节，鉴于此，我们认为JCOG0802研究的长期结果(患者的10年预后)值得关注。
我中心认为，部分实性结节手术方式的选择主要取决于该项术式是否能够保证充分的肿瘤切缘以及足够的肺功能，同时要特别重视区域淋巴结和系统性纵隔淋巴结采样。基于此，我中心于2014年提出解剖性部分肺叶切除术(anatomic partial lobectomy, APL)的治疗理念。该治疗理念包含了一系列解剖性的亚肺叶切除术。临床实际工作中，符合精准肺段切除的病例仅占亚肺叶切除的一部分，根据肿瘤的空间位置和影像特征，其他诸如联合亚段、扩大肺段和解剖性深部肿瘤楔形切除等手术也常常实施。尤其是在多发肺部结节手术中，精准肺段切除术较难实现。因此，我们强调以肿瘤为中心，按照肺组织气血双重供应的解剖基础，规划符合肿瘤学理念的切除范围。自2014年至今，我中心已完成3000余例APL，积累了大量手术经验。我们认为对于拟手术的部分实性结节，应当把重点放在术前的手术方案规划上，通过仔细分析患者的临床和影像学特征，结合病灶具体位置，合理规划手术方案。
2．淋巴结的清扫方式：
美国的ACOSOG Z0030随机对照试验显示，对于T2和更早的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者，若无纵隔淋巴结转移，则系统性淋巴结采样同系统性淋巴结清扫的效果是相同的。NCCN指南也建议患者可以接受系统性淋巴结取样。而对于部分实性结节来说，其侵袭性低于纯实性结节，部分实性结节的淋巴结清扫方式尚未达成共识。
日本学者对比了462例部分实性结节患者行系统性或特异性淋巴结清扫和行肺门淋巴结清扫的预后，发现患者5年预后差异无统计学意义(分别为94.2%和92.8%)，最大标准摄取值为部分实性结节淋巴结转移的独立预后因素。日本学者认为，对于影像学表现为部分实性结节的肺腺癌，淋巴结的清扫方式不会影响预后。
不同实性成分占比的结节淋巴结清扫方式应该不同。有学者回顾性研究了292例ⅠA期外周NSCLC淋巴结转移的情况，结果显示，磨玻璃成分>50%的结节(120例)未发生淋巴结转移，但是含有微乳头或实体病理亚型的结节淋巴结阳性率较高(42.3%)，基于此，有学者认为磨玻璃成分>50%的结节不需清扫淋巴结。另有学者认为，纯磨玻璃结节可以不行淋巴结清扫，但实性成分为主的部分实性结节有一定的概率发生淋巴结转移和复发(分别为8.3%和10.1%)。临床T1期结节的实性成分>2 cm或纯实性的结节更容易发生淋巴结转移，是影响淋巴结转移的独立预测因素。结合以上研究，并基于本中心的前瞻性数据，我们认为，对于纯磨玻璃结节可以不进行淋巴结干预；对于0.25<CTR<0.5的结节，可以行淋巴结取样或淋巴结活检；而对于实性成分≥50%的结节，淋巴结清扫是不能忽视的，至于行系统性淋巴结清扫还是肺叶特异性淋巴结清扫，目前尚无定论。
近年来，研究者一直在试图探讨纵隔特异性淋巴结清扫与系统性纵隔淋巴结清扫的临床效果。有回顾性研究纳入了565例T1a～2b、N0～1、M0期的肺癌患者，按照纵隔特异性淋巴结清扫(145例)、系统性淋巴结清扫(190例)和淋巴结取样(153例)分为3组，研究显示，3组患者的预后并无差异，且倾向性匹配后的结果也未发生改变。有中国学者研究认为，肺段位置、磨玻璃成分占比和肺门淋巴结阴性是特定纵隔区域淋巴结阴性的预测因素，位于肺下叶的磨玻璃成分为主的病灶，若肺门淋巴结阴性，则上纵隔淋巴结是不必清扫的。
综上，我们认为，含有部分实性结节的肺腺癌淋巴结转移规律的研究还亟待完善，目前的研究尚不能对淋巴结转移的规律进行详细的诠释，继续该类研究将有助于术中淋巴结清扫方式的选择。
3．术后辅助治疗：
对于切缘阴性但是淋巴结阳性的肺腺癌患者，国际上公认应行术后辅助化疗或序贯放化疗(N2期)；而对于淋巴结阴性的患者，目前认为，ⅡA期有危险因素的患者应行术后辅助化疗，危险因素包括低分化、神经内分泌肿瘤、脉管侵犯或胸膜浸润、肿瘤>4 cm和楔形切除。至于ⅠB期，是否行辅助化疗尚存在争议。一则系统性综述和荟萃分析肯定了6个周期的铂类联合化疗药物对ⅠB期肺腺癌总生存时间(overall survival, OS)和无进展生存时间的作用。并且，有研究显示，ⅠB期含有微乳头或实体成分的肺腺癌行术后辅助化疗有利于提高其生存。众所周知，含有微乳头或实体成分的肺腺癌，术后复发风险高、5年总生存率明显差于其他结节。而一项来自美国CALGB 9633的随机对照试验比较了不同病理亚型的肺腺癌行术后辅助化疗的效果。研究纳入了Ⅰ～Ⅲ期肺腺癌的患者共725例，发现病理亚型并不能预测术后辅助化疗对OS的获益。目前NCCN指南没有推荐特殊病理类型的肺腺癌行术后辅助化疗。综上，为了明确术后辅助化疗对部分实性肿瘤预后的作用，仍需进行更多的研究。
基因检测和免疫治疗
1．基因突变：
随着基因组学和二代测序的发展，部分实性结节肺腺癌的基因突变情况正逐渐被人们发现。有学者利用多区域全外显子测序技术检测了30例早期肺腺癌患者[AIS 8例，MIA 8例和侵袭性腺癌(invasive adenocarcinoma, IAC)14例]的基因突变情况，结果显示，包括AIS在内的所有肿瘤均表现出瘤内基因组异质性的证据；表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因、酪氨酸激酶受体2基因、神经母细胞瘤鼠肉瘤病毒致癌同源体基因和B型快速加速纤维肉瘤基因(B-type rapidly accelerated fibrosarcoma, BRAF)的突变是肺腺癌发展过程中的早期基因组事件，而TP53与细胞迁移、间隙连接和转移相关基因可能是与亚克隆多样性和肿瘤进展相关的晚期事件有关。值得一提的是，研究指出，并不能认为肺腺癌一定是按照AIS、MIA、IAC连续线性发展的。有关早期肺癌基因突变的研究还应继续开展。
同时，国际上也开展了一些基因突变同结节影像表现关系的研究。一则系统性综述回顾了9项研究的超过100例GGN的研究显示，EGFR突变是促进部分实性结节生长的危险因素，而KRAS和BRAF基因突变则会随着结节病理侵袭性的增加而减低。有学者检测了263例部分实性结节患者的EGFR突变的情况，结果显示，EGFR突变的相对于EGFR野生型患者出现磨玻璃成分的频率更高。然而，有研究显示，检测64例患者基因检测结果后发现，EGFR和KRAS突变频率同结节的CT特征之间无关。除EGFR基因外，有学者检测了200例患者的基因突变情况后发现，间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重排的部分实性结节患者在早期更容易出现实性成分。相似的，ALK基因重排的患者同EGFR突变的患者在诸多临床病理特点上存在不同，并且提出ALK基因重排的患者更易出现实性成分，而EGFR突变的患者病理更倾向于附壁型或腺泡型。
以上研究虽涉及了不同的基因突变，但均为小样本研究，且宏观情况下结节的变化应是多基因改变的结果。具体基因突变同部分实性结节的关系如何仍需更深入的研究。
2．免疫治疗：
免疫治疗近些年已经趋向成熟，在某些特定情况下逐渐取代了化疗作为晚期NSCLC的一线治疗方式，而早期肺腺癌的免疫治疗尚缺乏相关研究。一些研究分析了早期肺腺癌的免疫表达情况。有研究指出，在AIS、MIA和早期浸润性腺癌患者中存在细胞程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)和人白细胞分化抗原8(human leukocyte differentiation antigen 8, CD8)表达，且IAC患者中的CD8表达高于浸润前病变，说明相关免疫调节在浸润前的病变中就已经开始。有学者检测了41例肺癌患者的159个病灶的免疫相关抗原，发现PD-L1表达和CD4+、CD8+淋巴细胞浸润普遍存在于AAH或AIS和IAC中，且PD-L1的表达相较于正常组织明显上调。以上2项研究肯定了免疫调节普遍存在于浸润及浸润前的肺腺癌，为早期肺腺癌的免疫治疗提供了一定了理论基础。一项包含22例早期肺腺癌患者的Ⅲ期临床试验评估了纳武单抗在早期可切除肺腺癌中的作用，结果显示，新辅助免疫治疗不延迟手术实施、不良反应小，主要病理缓解率为45%，然而这项研究仅包含了4例Ⅰ期肺腺癌患者，研究并不能肯定免疫治疗在Ⅰ期肺腺癌中的作用。如今已得到初步结果或正在进行的临床试验均为小样本试验，且Ⅰ期肺腺癌在其中所占比例较小，仍需更多的针对性研究。何建行教授等人开展的信迪利单抗在早期(1～3 cm)同时性多原发肺癌中的治疗研究已经开展，这是国际上首个针对Ⅰ期肺腺癌的免疫治疗试验，我们对结果表示期待。
综上所述，我们认为对部分实性结节的认识已经到了新的阶段。临床和病理分期方面，将会有一种新的分期来定义其预后，单纯的实性成分大小已不能更好的区分患者预后，实性成分、病理亚型和分子分型的结合将是未来新分期的趋势；早诊早治方面，干预时机的选择将会越来越客观化、定量化，而不仅仅是通过影像学的定性观察来决定，影像组学结合深度学习等判断结节良恶性及侵袭性的体系将逐渐完善；手术的实施也会更加合理化、微创化；而逐渐成熟的免疫治疗有望解决同时性多发早期肺腺癌的治疗问题。最后，我们认为早期肺癌的研究应多学科、多层次综合起来，从本质上进一步揭示部分实性结节的分子特征和生物学行为。
免责声明本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表中华肿瘤杂志立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。
排版编辑：肿瘤资讯-Kate
苏公网安备 32059002004080号
