间质-上皮细胞转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要驱动基因之一。近年来， MET通路异常NSCLC诊疗领域多项重大研究结果陆续披露，很大程度上改变了此类患者的治疗格局，启发了临床治疗实践。在刚落下帷幕的2023年ASCO大会上，众多重磅研究结果公布，其中，MET靶点相关研究进展不断，备受关注。为此，我们特邀山东省肿瘤医院王哲海教授分享MET通路的诊疗最新进展。
专家介绍
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
一、引言
MET通路异常是当前肺癌靶向治疗关注的重点及热点。在NSCLC领域，临床主要关注的MET通路异常的形式主METex14跳突、MET 扩增和MET蛋白过表达等，这些异常均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展。以特泊替尼为代表的高选择性MET抑制剂在METex14跳突晚期NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，并在全球多地获批上市。为这些患者带来了全新的治疗选择。
二、METex14跳突NSCLC患者使用特泊替尼治疗可长期获益
VISION研究长期结果公布
研究背景：特泊替尼是一种高选择性、强效MET抑制剂，已在多个国家和地区获批用于METex14跳突晚期NSCLC患者的治疗。VISION既往研究的结果显示特泊替尼对METex14跳突NSCLC患者稳健而持久的疗效。研究者在今年的ASCO大会上公布了VISION研究的长期随访数据，并且该成果也在JAMA Oncology上同步发表2,3。
研究设计： VISION研究纳入了经液体或组织活检证实的METex14跳突晚期NSCLC患者。这些患者接受特泊替尼500mg QD治疗（活性部分为450mg）。主要评估终点是经独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要评估终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。队列A是首要分析人群，队列C是确认人群（图1）。
图1：VISION研究设计
研究结果：研究最终纳入了313例患者，中位年龄为72岁，平均接受特泊替尼治疗11.5个月，中位随访时间为32.6个月。其中52.4%（164例）是初治患者，47.6%（149例）既往接受治疗。
整体人群中，患者的ORR为51.4%，mDOR为18.0个月，mPFS为11.2个月，mOS为19.6个月。对于组织检测阳性（T+）的初治患者（N=111），特泊替尼治疗的ORR为58.6%，mDOR为46.4个月，mPFS为15.9个月，mOS为29.7个月。而在二线及以上治疗的患者中(N=149)，ORR为45.0%，mDOR为12.6个月, mPFS为11个月，mOS为19.3个月（图2）。研究没有观察到新的安全性问题。有34.8%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs），14.7%的患者因TRAEs而中止治疗。
图2：特泊替尼A+C队列疗效数据
研究结论：VISION研究结果证实了特泊替尼具有强大而持久的临床活性，尤其对于初治的METex14跳突阳性患者。同时，该药物的安全性可控，进一步明确了特泊替尼在临床实践中的应用。
三、MET-TKI联合EGFR-TKI突破EGFR突变NSCLC患者耐药困境，前景可待
INSIGHT 2研究中期结果出炉
研究背景：MET扩增是EGFR突变的NSCLC患者常见的获得性耐药机制之一。INSIGHT 2是一项开放标签、双臂II期临床研究，旨在评估特泊替尼+奥希替尼治疗含EGFR突变、MET扩增并对既往一线奥希替尼获得性耐药的晚期或转移性NSCLC患者的疗效。此次ASCO 大会更新了INSIGHT 2研究的中期数据4（数据截止至2022年9月26日）。
研究方法：INSIGHT 2纳入了一线奥希替尼治疗后进展的MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者，接受特泊替尼500 mg QD （450 mg 活性成分）+奥希替尼80 mg QD或特泊替尼单药治疗。主要终点是盲法独立评审委员会（BICR）评估的联合治疗的客观缓解率（ORR）（图3）。
图3：INSIGHT 2研究设计
研究结果：472例患者接受了入组筛查，其中451例获得MET扩增检测结果， 175例（38.8%）确定为MET扩增阳性。122例患者接受了特泊替尼+奥希替尼治疗，其中98例为MET扩增阳性，ORR为43.9%，中位DOR 为9.7个月，mPFS 为5.4 个月，mOS 尚未达到（图4）。接受特泊替尼+奥希替尼治疗的患者中， 81.1%发生了任意级别的TRAEs，≥3级占27.9%。最常见的( > 15%患者) TRAEs包括腹泻46.7%（≥3级0%），外周性水肿 34.4%（≥3级4.1% ）， 甲沟炎 20.5% （≥3级0.8%)，食欲减退18.0%（≥3级3.3%），恶心 16.4%（≥3级1.6%）等。17.2%患者因TRAEs导致剂量减少，5.7%患者因TRAEs导致治疗中止。
图4：INSIGHT 2中期分期疗效
研究结论：INSIGHT 2研究显示，特泊替尼+奥希替尼对于一线奥希替尼治疗后进展的MET扩增的EGFR突变NSCLC患者具有高效且持久的活性，耐受性良好。该治疗组合有望成为化疗替代方案，为患者带来口服靶向治疗新选择，进一步满足患者的临床需求。
精准治疗，检测先行： MET扩增检测方法对比
研究背景：MET扩增是EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKI耐药的常见原因，具有该突变的患者通常对MET TKI敏感。但值得注意的是，既往报道的MET扩增检出率因采用的活检样本及检测方法不同而存在明显差异。因此，研究者开展了一项通过TBx FISH（FISH+）和/或LBx NGS（L+）检测经奥希替尼一线治疗后耐药后的MET扩增检测的大型综合分析研究5。
研究方法：在INSIGHT 2研究中，经筛选的患者均接受了FISH+（MET GCN≥5和/或MET/CEP7率 ≥2）和/或L+（血浆MET GCN≥2.3）检测。在入组的472例患者中，350例患者接受了FISH+检测，443例患者接受了L+检测。排除了不可分析或无法评估样本后，最终分析314例FISH+样本，以及436例L+样本结果（图5）。
图5：患者筛选流程
研究结果：FISH+检测从样本转运至报告结果所需的平均时间约为6.8天。50.6%的FISH+样本中检测到MET扩增，其中原发灶（47.2%）与转移灶中的检出率相似（54.3%）。此外，在FISH+检测MET扩增的患者中，中位GCN为11.8，而MET/CEP7率为2.3。依据样本地区进行分析，不同地区的MET扩增率有所不同，例如亚洲的检出率为43.6%，而欧洲及美国分别为61.5%和55.6%。
经L+检测，11.7%样本（51例）被检测出MET扩增。在35例同时被FISH+和L+检测证实为MET扩增的样本中，中位GCN为16.6，而MET/CEP7率为4.5。在299例同时具有FISH+ 和L+检测结果的样本中，FISH+检测的阳性率为50.8%，而L+检测为12.7%。相较于FISH+，L+在MET扩增检测方面具有更高的特异性（NPA 98.0%）及更低的敏感性（PPA 23.0%）。
研究结论：L+检测方法特异性高，但敏感性低，其检测出的MET扩增阳性患者可直接接受MET TKI治疗，而阴性患者则需要通过FISH+检测进一步确认。因此，FISH+可作为一线奥希替尼耐药后MET扩增检测的最佳方案，有望让更多患者从MET TKI治疗中获益。
真实世界系列病例报道彰显特泊替尼在EGFR-TKI耐药患者疗效
研究背景：本篇报告了系列MET扩增的EGFR突变NSCLC患者在接受特泊替尼+EGFR-TKI治疗的相关数据。
研究方法：通过患者主动提出的“同情使用”请求，为MET扩增的EGFR突变NSCLC患者和对EGFR-TKIs产生耐药性的患者提供特泊替尼治疗。所有患者接受特泊替尼500 mg QD（450 mg活性部分）+EGFR TKI治疗6（2022年10月前第一次给药，病例信息截止于2023年1月）。
研究结果：纳入了28例接受特泊替尼+EGFR-TKI治疗MET扩增的EGFR突变NSCLC患者的研究数据。其中21例患者在EGFR-TKI治疗后出现了MET扩增，5例出现MET过表达，2例出现METex14跳突。17例患者通过组织活检检测到MET扩增，4例通过液体活检检测到MET扩增。
9例患者接受特泊替尼+EGFR TKI作为二线治疗，9例患者作为三线治疗，10例患者作为四线或更晚线治疗。结果显示患者中位DOR为8.8个月（1.3-20.6），13例患者正在接受治疗。根据医生的评估，89%患者（25/28）具有临床获益，其中57%（16/28）被认为是部分缓解（PR）。据报道，86%（18/21）的MET扩增患者、100%（5/5）的MET过表达患者（2/2）的METex14跳突患者均有临床获益。特泊替尼常见不良事件（AE）为水肿（15例）。5例患者出现3级特泊替尼相关AEs ；未报告4级或5级特泊替尼相关AEs；其中1例患者因3级肺炎停止了联合用药。
图6：特泊替尼+EGFR TKI治疗EGFR突变MET变异患者的分子特征及临床结果
研究结论：对于之前在EGFR-TKI治疗中出现进展，并且经历过多种治疗的MET突变的NSCLC患者，特泊替尼+EGFR-TKI显示出良好的临床疗效。无论MET变异类型如何，均有临床获益，大部分患者仍在治疗中且持续获益。这些结果进一步验证了EGFR-TKI耐药后MET抑制剂的临床获益，与既往INSIGHT和INSIGHT 2研究的报道结果相符。
四、MET蛋白过表达探索未来可期
MET蛋白过表达可使细胞膜表面MET受体增加，也可导致MET通路的异常活化。研究显示MET抗体耦联药物在EGFR野生型、MET蛋白过表达的晚期NSCLC患者中展示出了有效的肿瘤应答，提示MET蛋白过表达可作为晚期NSCLC靶向治疗的生物标志物，但是治疗意义还需进一步的研究和经验积累7。
总结与展望
综上所述，MET通路异常是NSCLC中非常重要的一种驱动变异，如何针对MET通路异常进行精准诊断和治疗值得更多深入探索和思考。临床实践中应该根据患者的具体情况，及时给予最优的治疗方案。期待未来MET通路异常治疗领域有更多新方案走入临床，为肺癌患者提供坚实后盾。
1. Thomas M,et al. Tepotinib in patients with MET exon 14 skipping NSCLC: Primary analysis of the confirmatory VISION Cohort C. 2022 WCLC; OA03.05.
2. Mazieres J,et al. Tepotinib Treatment in Patients With MET Exon 14-Skipping Non-Small Cell Lung Cancer: Long-term Follow-up of the VISION Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;e231962.
3. Paul K,et al. Long-term outcomes of tepotinib in patients with MET exon 14 skipping NSCLC from the VISION study. Abstract 9060.
4. Tan DSW,et al. Tepotinib + osimertinib for EGFR mutant (EGFRm) NSCLC with MET amplification (METamp) after first-line (1L) osimertinib. Abstract 9021.
5. Yu HA,et al. Detection of MET amplification (METamp) in patients with EGFR mutant (m) NSCLC after first-line (1L) osimertinib. 2023 ASCO; Abstract 9074.
6. Le XN,et al. Patients with EGFR mutant (m) MET-altered NSCLC receiving tepotinib with an EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): A case series. 2023 ASCO; Abstract 9070.
7. 中华医学会病理学分会,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识. 中华病理学杂志. 2022;51(11):1094-1103.
排版编辑：Crystal
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