由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了梅奥诊所Tanios Bekaii－Saab教授在今年ASCO大会上所分享的晚期结直肠癌TRIBE研究和DESTINY研究的启示，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
研究显示，低剂量的T-DXd更适合晚期结直肠癌患者
在2012年时，晚期结直肠癌仅有KRAS 外显子（exon）2一个靶点，如果是KRAS exon2野生型的患者，可以预知使用西妥昔单抗或帕尼单抗的疗效。在2023年，结直肠癌领域出现了更多的靶点，亦出现了具备预测性的生物标志物。此外，结直肠癌领域针对HER2扩增的治疗亦取得了相当大的进展，靶向HER2的药物正在研发之中，其中核心药物是曲妥珠单抗，但是，曲妥珠单抗的活性有限，需要联合使用。T-DXd是德曲妥珠单抗的抗体偶联药物，既往研究已经显示，在进行晚期结直肠癌的治疗时，6.4mg/kg Q3w的剂量具有毒性。因此，在DESTINY-CRC02研究中尝试使用5.4mg/kg Q3w的剂量对比 6.4mg/kg Q3w的剂量进行HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH＋）结直肠癌治疗的探索（图1）。
图1: DESTINY-CRC02研究设计
研究结果显示，T-DXd的剂量为5.4mg/kg Q3w时更适合结直肠癌患者的治疗，其客观缓解率（ORR）更高（37.8% vs 27.5%）（图2），当然这是非正式的比较。在安全性上，5.4mg/kg Q3w组患者≥3级的不良反应发生率亦有所降低，具体而言就是间质性肺病和肺炎的发生率更低，且5.4mg/kg Q3w组没有观察到死亡的病例。
图2: DESTINY-CRC02研究结果
优化诊疗策略，给晚期结直肠癌患者带来更优治疗结局
当前，我们已经有诸多的抗肿瘤治疗药物，然而，更为重要的是如何将这些药物合理的用于转移性结直肠癌患者的治疗。检测结果可以帮助我们进行药物选择，然而，何时检测，如何检测，何时治疗以及如何治疗都是大家关心的问题。
针对何时检测，当前尚存争议。众所周知，约有20%HER2扩增的患者，合并有RAS突变。在MyPathway研究中可以看到对具有RAS突变和HER2扩增的患者没有任何的措施，但是在转移性结直肠癌中，HER2的扩增可能会导致EGFR抑制剂耐药。 Bekaii－Saab教授团队也在2022年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会上进行了数据展示（图3），这些数据表明抗EGFR治疗并不会使HER2阳性患者受益，甚至在一项研究中显示抗EGFR治疗还可能给HER2阳性患者带来一定的损害。
图3: Bekaii－Saab教授团队2022年ESMO大会上的数据展示
总之，个人认为应该将HER2扩增与RAS、BRAF以及其他的评估一起作为晚期结直肠癌治疗前的评估要素。因为HER2扩增的出现，提示需要避免使用EGFR抑制剂，并且，HER2扩增还具有预后提示作用。至于应该如何进行检测？根据MOUNTAINEER-03研究可知，乳腺癌和胃的HER2评分与结直肠癌的HER2评分具有一致性（图4），并且该评分与曲妥珠单抗的持续使用使得患者获得更好疗效具有相关性。
图4: 乳腺癌、胃、结直肠癌的HER2评分
与此同时，该研究结果还显示，使用图卡替尼和曲妥珠单抗治疗的患者中，免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）相比组织的下一代测序（NGS）具有高度的一致性，达到92.6%。虽然，血液NGS和组织NGS之间的一致性较低，但仍然达到了81.0%。这些研究数据表明，支持使用基于组织和血液的方法来确定HER2的状态。不同检测平台所检测的HER2状态具有较高的一致性，其中具有最高一致性的是基于组织的检测。如果一个患者通过血液的NGS检测未检测到HER2扩增，但是，在基于组织的检测中检测到了HER2扩增，则该例患者很有可能从抗HER2治疗中获益。与此同时，治疗的反应可以通过HER2的过表达或者扩增进行检测，检测手段包括组织的FISH、组织的NGS以及血液的NGS。至于应该何时治疗呢？根据MyPathway研究，使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的ORR达到了32%，缓解持续时间（DOR）为5.9个月，随后的研究证实了中位PFS达到了2.9个月，中位总生存期（OS）为11.5个月。图卡替尼和曲妥珠单抗的联合治疗可以取得高达38.1%的反应率，DOR长达12.4个月，也给患者带来了较好的PFS和OS。在德曲妥珠单抗的剂量为5.4mg／kg时，患者的ORR为37.8%，DOR为5.5个月，中位PFS为5.8个月，中位OS长达13.4个月。如今，图卡替尼和曲妥珠单抗的联合治疗已经被获批用于HER2阳性转移性结直肠癌的治疗。随着DESTINY-CRC02研究的进一步分析，可以看到进行抗HER2治疗的患者并不影响治疗反应率，而曲妥珠单抗靶向HER2治疗时可以不用关注RAS的状态。此外，对于IHC3+的患者，获益似乎最大，但是，在部分IHC2+的患者群体中亦观察到了具有临床意义的治疗反应（图5）。
图5: DESTINY-CRC02研究的疗效分析
不论如何，在 Bekaii－Saab教授的诊所里，通常会将曲妥珠单抗联合图卡替尼作为RAS野生型IHC2+、HER2 阳性或IHC3+患者的首选治疗，所选取的剂量是5.4mg/kg Q3w。
Immunoscore-IC在MSS转移性结直肠癌中具备预后预测潜力
在微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌患者中使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗尚存在诸多争议和疑惑，例如：为何MSS的转移性结直肠癌患者会对ICIs治疗耐药？其中的因素包括：免疫抑制因子和细胞存在于肿瘤微环境之中；肝脏中可能具有较严重的肿瘤抗原表达缺失、肿瘤免疫抑制、MAPK、PIK3CA的激活等。值得一提的是根据2021年新英格兰杂志上发表的一篇研究显示，部分肿瘤突变负荷（TMB）高的患者亦难以从ICIs治疗中获益。因此，当前研究者正在进行探索，如何增强ICIs在MSS转移性结直肠癌中的治疗效力，可能的方向包括：添加化疗、VEGF抑制剂、增加抗原释放等。
在2023年美国临床肿瘤学（ASCO）大会之前，基于MAPK通路激活是ICIs耐药机制之一，因此，研究者采用MEK抑制剂考比替尼联合阿替利珠单抗进行MSS结直肠癌治疗的探索，不幸的是结果为阴性。加拿大的研究者在MSS转移性结直肠癌的后线治疗中，使用了度伐利尤单抗联合曲美木单抗对比最佳支持治疗，研究结果显示联合治疗优于最佳支持治疗。图6右侧的四个研究都是使用PD-L1 单抗联合化疗再联合VEGF抑制剂的研究。BACCI研究的主要终点结果为阳性，但是，在临床上可能不具备特别的意义；CheckMate 9X8研究是在一线治疗使用mFOLFOX6联合纳武利尤单抗/贝伐珠单抗的研究，主要研究终点无进展生存期（PFS）结果为阴性；MODUL研究是一项维持治疗的研究，虽然结果为阴性，但是在曲线末端可以看到其中一组更具获益趋势；最后一个研究是AtezoTRIBE 研究，主要研究终点结果为阳性。这些研究之所以放在一起，主要是由于他们所针对的靶点、联合治疗方案的组合都非常相似。
图6: 2023年之前 的MSS结直肠癌治疗探索
LEAP-017研究针对的是标准治疗失败之后或无法耐受标准化疗的转移性结直肠癌患者，使用帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比瑞戈非尼或TAS-102（图7）。虽然研究结果为阴性，但是在其中看到部分较好的趋势。
图7: LEAP-017研究
Immunoscore-IC颇具应用前景，几乎是目前评估ICIs在MSS型结直肠癌中活性的最有潜力的生物标志物之一。正如我们所见（图8），Immunoscore-IC亦是无错配修复缺陷转移性结直肠癌预后和获益的颇具潜力的指标。高Immunoscore-IC评分的实验曲线，PFS和OS亦高，该现象值得在未来进一步探索。
图8: Immunoscore-IC评估pMMR转移性结直肠癌疗效
总之，目前研究者正在致力于挖掘转移性结直肠癌不同线数的治疗策略，其中，Immunoscore-IC评分是一种颇具潜力的生物标志物，可以用于预测转移性结直肠癌的治疗预后。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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