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王佳蕾教授：晚期非小细胞肺癌免疫治疗探索

2023年06月27日

来源：肿瘤资讯

2023中国肺癌国际学术论坛（China Lung Cancer 2023）暨CMJ肺癌医学30人高峰论坛旨在为加强国内外肺癌领域学术交流，促进肺癌基础研究、转化与临床研究深入发展，同时为肺癌领域医师提供一个学术交流的平台。本期【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授就晚期非小细胞肺癌免疫治疗相关问题进行分享。

晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗探索不止步

王佳蕾教授：目前在晚期非小细胞肺癌治疗中，与免疫治疗相关的临床研究非常多。这些研究包括免疫单药治疗，例如Keynote042、024、IMpower010和Empower-Lung 1研究；免疫联合免疫治疗方式，包括PD-1联合CTLA4 抑制剂，例如Checkmate227、MYSTIC和Keynote598研究；以及免疫联合化疗的研究，这类研究非常丰富，包括众多的Keynote系列、IMpower系列和很多国产免疫检查点抑制剂的联合治疗方案，其中也包括四药的联合方案，即CTLA4抑制剂联合PD-1或PD-L1单抗再联合化疗，例如Checkmate 9LA和POSEIDON研究。

免疫单药治疗具有精准的优点，因为需要选择PD-L1表达大于50％的高表达人群。免疫单药治疗的优势在于不良反应相当轻微，但劣势在于需要筛选适合的人群，其中PD-L1表达大于50％的人群是有限的，约占总体人群的25％~30％。另外的关键点在于PD-L1的检测需要规范进行。

免疫单药治疗，显效相对较慢，因此在免疫单药的研究中，治疗初期生存曲线（如OS和PFS）表现劣于化疗对照组；当治疗进行到一定程度，免疫治疗疗效开始优于化疗对照组。随着临床研究的深入开展，发现加入短疗程的化疗可以使生存曲线显效更快，如CHECKMATE 9LA研究。免疫联合化疗的优势在于适用于所有的人群，若患者化疗可以耐受，一般情况允许的情况下，无需进行患者筛选，无论PD-L1阳性/阴性、高/低表达人群等均能从免疫联合化疗中获益，但相应的精准性较差，毒副反应大于免疫单药治疗。目前还没有良好的Biomaker可以选择潜在获益的人群。

免疫联合化疗的劣势在于可能增加毒副反应，优势在于适用人群多，且通过生存曲线可以看到，联合治疗的生存曲线初始即显效，但受制于缺乏良好Biomaker，其精准性还不够，不良反应还有待改善。

肺癌免疫治疗耐药后的破局策略

王佳蕾教授：免疫治疗能给患者带来长期生存，然而，并非所有患者均能获益。相当一部分患者在免疫治疗后仍会出现耐药问题。如何处理耐药问题需要考虑患者对免疫治疗的反应，其耐药是原发还是继发，以及既往是否采用免疫联合或免疫单药治疗等因素，并根据耐药表现，如果是局部进展可以考虑选择局部治疗如放疗、消融等措施。目前，对于免疫治疗一线耐药以后的治疗，尚未形成标准的治疗方案。在化疗年代，往往会根据以往一线治疗化疗使用的方案，选择二线化疗单药治疗。然而，随着免疫治疗的发展，越来越多的治疗策略相继涌现，如免疫治疗联合TKI、联合抗血管生成的治疗、联合新型免疫抑制剂（如：针对Lag-3、TIGIT和Tim-3等药物的使用）以及新型抗肿瘤疫苗和HDAC药物等。此外，免疫治疗联合ADC药物也是近年来备受关注的治疗方案之一，这些临床研究正在探索当中。

肺癌免疫治疗不良反应管理应注重预防、评估、检查、治疗和监测

王佳蕾教授：目前，免疫治疗在临床上已得到广泛应用，但相应的也会出现一定比例的免疫相关不良反应(irAE)。免疫相关不良反应可发生在全身的各个部位，但其发病机制和传统的靶向治疗和化疗不同。一般而言，针对irAE的管理有五大支柱：预防、评估、检查、治疗和监测。为预防irAE的发生，可通过加强irAE的宣教，医生需要清楚免疫相关不良反应，同时做好病房护士、病人及家属的宣教工作，让病人及家属自身能够识别免疫相关的不良反应，一旦出现免疫相关的不良反应，可以及时就诊。在治疗开始前对患者进行一系列相关的基线检查，例如常规血常规、血生化、电解质、血糖、血脂等以及甲状腺功能、肾上腺皮质功能、心肌酶谱、心电图以及胸部CT等，以全面评估患者器官功能和身体机能。

当患者出现irAE时，应进行积极的评估并根据毒性反应分级系统进行评级。重要的一点是要充分辨别不良反应是否为免疫相关不良反应，以确保对症处理。针对不同器官的irAE处理模式各异，根据不同分级采用激素或免疫抑制剂等不同的治疗模式。此外，专科会诊非常重要的，对于危及重要脏器的irAE如心脏、肺部以及中枢神经等，必要时需要紧急转入重症监护室(ICU)进行积极抢救。作为肿瘤内科或呼吸科的医生，无法解决所有全科疾病，因此需要邀请相关专业人员进行专业会诊。

治疗irAE后，需要对患者进行积极监测，包括判断不良反应是否已经降低至1级或以下，是否可以再次进行免疫治疗。另外，需要注意免疫相关不良反应并不一定发生在免疫治疗期间，有相当数量的患者在免疫治疗停止后仍会出现相关的不良事件。因此，对使用过免疫检查点抑制剂的患者而言，如果出现无法解释的不良事件，也要考虑其可能与免疫治疗相关，特别是对于有免疫相关不良反应病史的患者更应加以重视。总体而言，经过五大支柱的积极治疗后，大多数患者使用免疫检查点抑制剂是安全的，irAE是可预防、可控、可管理的，不影响免疫检查点抑制剂的应用。

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