随着近年来肺癌精准医疗的进步,各种驱动基因和相应的靶向药物相继被发现。然而,对于某些罕见变异如RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗一直匮乏,患者预后并未得到明显改善，长期以来这部分患者并无治疗选择，以塞普替尼为代表的RET高选择性抑制剂已改变RET融合阳性NSCLC的临床实践。【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授，为我们详解RET融合NSCLC治疗的研究进展。
复旦大学附属肿瘤医院
胸部肿瘤内科主任
主任医师、硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D.Anderson肿瘤中心访问学者
实现肺癌精准治疗，RET基因检测与诊疗能力建设并重
王佳蕾教授：精准治疗，检测先行。根据《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》，临床上应强烈推荐所有病理诊断为肺腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测，以有效筛选出能从RET TKI中获益的患者人群。目前即时荧光聚合酶链反应（RT-PCR）、NGS高通量测序（DNA-seq 和 RNA-seq）和荧光原位杂交（FISH）等不同方法学均可被推荐用于RET变异检测。当肿瘤细胞含量过低时，FISH 是一种可选方法。对于 DNA-NGS 或 FISH 异常的结果，RNA-NGS 可作为一种验证技术。
此外，在 EGFR/KRAS/BRAF/ALK 阴性的 NSCLC 患者中，RET 融合的发生率高达 8.8%，提示当其他驱动基因均为阴性时，NSCLC 患者有必要再进行 RET 基因检测。也有研究报道，RET 融合突变是 EGFR-TKI 和 ALK-TKI 获得性耐药机制之一。因此，TKI 治疗耐药后进行 RET 融合检测具有重要临床意义。
中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC 诊疗指南（2023）推荐对不可手术III期及IV期NSCLC非鳞组织标本进行包括 RET 基因融合在内的具有临床意义的目标靶点检测（I级推荐，3类）。肿瘤标本无法获得或不能进行基因检测时，应通过cf/ctDNA进行检测。由于 RET 基因融合也是EGFR激酶抑制剂及 ALK激酶抑制剂(TKI)获得性耐药机制之一,RET 基因融合的检测对于EGFR-TKI及 ALK-TKI耐药患者的预后及耐药后治疗也有指导意义。
然而，目前院内开展少见靶点检测具有挑战性。少见靶点相关检测研究有限，相关检测方法和靶点选择的准确性还需要更大规模的研究进行验证。开展少见靶点检测面临技术、经济、人才等多个方面的挑战。医院需建立完善的管理和质控体系,选择经验丰富的合作方,注重人员培训与交叉学科讨论,不断提高自身检测和诊疗能力,为患者提供高质量的个性化诊疗方案。这也是实现精准医疗的重要途径之一。
重塑治疗格局，塞普替尼引领RET融合阳性NSCLC精准医疗新时代
王佳蕾教授：此前使用传统化疗、免疫治疗、多激酶抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC的疗效差强人意，而RET抑制剂的获批从根本上改变了RET融合阳性NSCLC患者的治疗格局。塞普替尼是全球第一款上市的强效、高选择性RET TKI, LIBRETTO-001最新研究数据显示，247例经治RET基因融合阳性NSCLC患者中，确认的ORR为61.1%，中位PFS为24.9个月，中位DoR为28.6个月。69例初治患者中，确认的ORR为84.1%，中位PFS为22个月，DoR为20.2个月。
LIBRETTO-001研究疗效结果
此外，在106例基线时脑转移患者中，中位随访时间为22.1个月，中位颅内PFS为19.4个月。26例存在基线脑转移可测量颅内病灶的患者颅内ORR达到了85%。
LIBRETTO 321研究则评价了中国RET融合/突变实体瘤患者使用塞普替尼治疗的疗效及安全性，研究结果更贴近我国临床真实样貌。研究显示,塞普替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC的ORR达91%,初治患者100%达到肿瘤缩小。中位随访10.3个月,96.8%的患者仍处于持续应答中,充分证实了塞普替尼一线治疗中国RET融合阳性患者的优异疗效。另外,在后续治疗中应用塞普替尼,客观缓解率也达58%,仍表现出明显的肿瘤缩小作用。
LIBRETTO 321研究疗效结果
安全性方面,塞普替尼在中国患者群体中耐受性良好,大多数不良事件可控,仅3.9%的患者由于治疗相关不良事件停药,发生率较低,与全球数据基本一致。总结来说，塞普替尼不仅延长了患者生存期,也提高了生活质量。
基于以上两项研究结果，NMPA批准塞普替尼上市用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的全线治疗，为临床带来全新的治疗选择。
新时代来临，塞普替尼围术期治疗或重塑RET融合阳性肺癌生存期
王佳蕾教授：晚期NSCLC少见靶点药物的研发速度快速进展，然而早期患者仍有较大的未满足需求。此前，EGFR抑制剂已经在围术期的应用中获得充分的证据，以ADJUVANT、ADAURA为代表的围术期靶向治疗研究将EGFR TKI从晚期推进至早期应用。鉴于塞普替尼较好的疗效和安全性,塞普替尼的应用很有可能拓展至RET融合阳性NSCLC围手术期治疗，让早期、局部晚期RET融合阳性NSCLC患者也能从靶向治疗中获益。
全球首个将RET高选择性抑制剂应用于辅助治疗的Ⅲ期研究LIBRETTO-432研究正在进行中，研究纳入接受手术治疗或根治性放疗为IB-IIIA期的RET融合阳性NSCLC患者，探究塞普替尼辅助治疗的疗效和安全性。希望塞普替尼能够为早期RET融合NSCLC患者提供全新围术期治疗选择，实现RET融合阳性的长期无复发生存和全局管理新局面！
LIBRETTO-432试验设计
排版编辑：YJK
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