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张莉教授：EGFR-TKIs联合立SBRT治疗晚期NSCLC成效卓著，未来可期

2023年06月14日

来源：肿瘤资讯

靶向治疗为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式带来了重大变革，但靶向治疗后产生的获得性耐药一直是临床面临的一大难题，亟待解决。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院张莉教授就其研究团队发表的一项关于EGFR-TKIs联合SBRT在EGFR突变晚期NSCLC中探索的相关研究，围绕晚期肺癌局部放疗的主题，畅谈放靶联合试验的研究设计及发展前景。

专家介绍

张莉

教授、主任医师、硕士生导师

胸部肿瘤科副主任
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国临床肿瘤学会青委会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专委员会委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗青委会委员
湖北省医师协会肿瘤医师分会常委
湖北省医学会放射治疗专委会青委副主任委员
《中华放射肿瘤学杂志》通讯编委

主持 3项国家自然科学基金项目
2项吴阶平医学基金会项目
3项CSCO研究基金项目

着眼未尽之需，探索放靶联合在获得性耐药EGFR突变NSCLC中的疗效潜能

张莉教授：对于EGFR突变晚期NSCLC患者而言，靶向治疗因其起效迅速、疗效好且副作用小，因此在临床上应用广泛。携带EGFR突变的NSCLC患者初始对EGFR-TKIs 产生治疗响应后，可能因持续存在寡残留病灶，而成为获得性耐药的根源。选择好恰当的时间、明确的放疗部位，借助局部放疗手段通过产生DNA双链断裂诱导细胞死亡以消除寡残留病灶，可有助于延缓耐药出现，提升治疗反应率并改善EGFR突变晚期NSCLC患者生存时间。放疗在靶向药物不断进步的当下，可以实现以多种模式、多种时机和剂量的有机结合，以达到最佳疗效。

破局一代EGFR-TKIs耐药困境，晚期NSCLC联合SBRT生存显著获益

张莉教授：这是一项前瞻性、随机、对照的II期研究。旨在探索EGFR-TKIs联合立体定向体放疗（SBRT）治疗IV期NSCLC患者的疗效与安全性。该研究纳入了接受包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼在内的一代EGFR-TKIs治疗且在3个月后达到疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）的IV期经组织学证实的EGFR突变NSCLC患者。2018年5月至2019年12月间来自中国武汉4家医院共62例患者，随机分配（1:1）接受SBRT+EGFR-TKIs（治疗组，n=31）或单独EGFR-TKIs（对照组，n=31）治疗。本研究中要求患者寡残留病灶数量≤5个，因为如果超过5个进行放疗，可能副作用会较大，且放疗的意义也会打折扣。

本研究选择在TKIs使用三个月后介入放疗，是因为前期的研究发现患者在使用靶向药第一个月后，肿瘤一般都会有明显的缩小，再往后靶向药的持续使用是一个稳定的状态。在治疗组中，研究者推荐的剂量30-50Gy/5F。这是根据肿瘤的部位和大小来决定的。考虑到SBRT持续时间短，在放疗期间继续使用TKIs。主要终点是无进展生存期(PFS)，次要终点是总生存期(OS)和安全性。

研究结果表明，中位随访29.4个月后，治疗组和对照组的中位PFS分别为17.6个月和9.0个月（HR=0.52，95%CI，0.31-0.89；P=0.016）。同时，中位OS为33.6个月vs.23.2个月（HR=0.53，95%CI，0.30-0.95；P=0.026）。安全性方面，两组均未观察到3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）。2级TRAEs治疗组发生率高于对照组（50% vs.45.2%）。

需要特别指出的是，该临床试验开展于2018年，彼时临床可用的靶向药物为一代EGFR-TKIs。靶向联合SBRT比单纯只使用EGFR-TKIs，明显延长PFS时间达半年以上， OS也获得明显提升，超过10个月。这一研究结果验证了在TKIs治疗晚期NSCLC过程中，联合放疗不仅能够提高局部控制率，还可以延缓获得性耐药的发生。相信这一研究发现将指导我们在临床实践中通过局部治疗和全身药物治疗联合的协同作用，尽可能地最大化实现患者的生存获益。

担当时代研究先锋，探求三代EGFR-TKISs联合放疗获益再突破

张莉教授：在设计每一项临床试验的时候，我们均会受限于当时的既有认知和文献研究的影响。基于共识，寡转移概念是指：由于肿瘤转移的靶器官特异性，在全身多处转移之前存在一种相对惰性的中间状态，寡转移由脉管中的微转移肿瘤细胞种植于特异性的靶器官造成，因此在这一特殊阶段及时的放疗等局部治疗可起到非常好的治疗效果。寡转移最初是指单个器官的孤立转移病灶，随后延伸为少数几个器官出现的3-5个转移病灶，主要强调转移肿瘤的负荷比较小，有局部治疗的机会。因此，设计本项研究在决定患者入组标准时，我们以寡转移即患者寡残留病灶数量≤5个为界定标准。

在本项试验中，我们选择立体定向体放疗介入时机是靶向治疗后的3个月。这是基于以下因素的考量：EGFR突变NSCLC患者接受靶向治疗的第1个月时间内便可出现肿瘤的明显退缩。卢冰教授团队研究显示，患者在接受靶向治疗的第1天至第40天，肿瘤退缩速度最快；而自第40天至第90天，肿瘤退缩速度逐渐减缓；而90天后肿瘤则很少继续退缩。因此选择在患者接受靶向治疗3个月后入组就是希望可以在患者肿瘤负荷程度最低这一最佳时间点将患者靶向治疗后寡残留的病灶清除掉。不仅如此，由于患者肿瘤靶向治疗后已实现最大程度退缩，因此这时进行放疗，照射的范围也最小，因而可以进一步减少放疗引发的正常组织损伤。

放疗部位的选择目前仍存在争议，尚无统一标准。因此在相关临床试验中可以观察到研究者对原发病灶、转移病灶或所有病灶均进行放疗的选择各不相同。这也是因为在不同的临床试验中，入组患者的自身情况如肿瘤体积、转移灶大小及数量均有所差异，研究者治疗前需充分考虑相关因素，以选择不同的放疗方案。我们的研究结果表明了在EGFR突变晚期NSCLC患者靶向治疗后，原发病灶接受放疗的患者临床获益最为显著。期待未来关于不同部位接受放射治疗疗效差异评价的大样本量的临床研究试验的开展，以进一步证实针对EGFR突变晚期NSCLC患者，靶向治疗联合原发灶放疗的临床获益优于转移病灶接受放疗这一结论。

当肿瘤在出现局部进展时，做放疗是一个克服耐药和延缓肿瘤进展速度的方法。随着靶向药物的不断发展，目前临床上第三代EGFR-TKIs已被广泛应用于临床实践，其PFS可达18至20个月，在尚无出现获得性耐药的过程中，应当在何种时机加入放疗，是仅针对原发病灶进行放疗还是应该纳入转移病灶，以减缓未来疾病的复发，实现患者的长生存，需要我们砥砺前行，通过开展三代EGFR-TKIs联合放疗的临床试验研究在不久的将来予以解答。期待未来更多的相关数据进一步更新。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Dawn

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