近日，全球肿瘤学盛宴——2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开。在此次会议上，瑞派替尼中国四线桥接研究长期随访数据的惊艳发布，为瑞派替尼在中国人群四线治疗中的重要地位再添坚实数据支撑。随着多项国内外重磅研究的公布，加之成功纳入新版国家医保目录，瑞派替尼在晚期胃肠间质瘤（GIST）领域的临床应用愈加广泛，颇具前景。【肿瘤资讯】特别邀请到国内GIST领域的8位大咖，深度解读瑞派替尼最新数据，畅谈晚期GIST药物治疗排兵布阵与用药经验。
对比国内外研究数据，瑞派替尼在中国人群疗效确切、数据更优
沈琳教授：GIST作为一种罕见肿瘤，与其他实体瘤存在许多不同之处，很多医生与患者对于这种疾病其实并不太了解，但有关GIST靶向治疗的进展却一直引领着实体瘤的发展。从既往伊马替尼的一线治疗到现在瑞派替尼的四线治疗，每一线治疗都为患者带来了获益，特别是在瑞派替尼四线治疗中国桥接研究中，在中位生存随访25.4个月时，治疗人群的中位总生存（OS）竟超过2年时间，客观缓解率（ORR）超过20%，这一结果非常令人振奋；而瑞派替尼对于无进展生存期（PFS）的延长也是非常确定。本次长期随访数据，在治疗人群中进一步确认了第一次分析的结果。
最为重要的是，在瑞派替尼的二线治疗随机对照研究中，与舒尼替尼相比，在携带KIT外显子11突变的亚组人群中，瑞派替尼的优势显著，ORR达到37.1%（中国研究）。相对于其他国家和地区的治疗人群（INTRIUGE研究）而言，中国人群的获益更为明显，诚然这与中国人群入组数量相对较少存在一定关系，但至少可以看到瑞派替尼对于中国人群的获益非常明显。而在外显子9突变的人群中，舒尼替尼的疗效更明显。这对于临床中如何精准选择患者，而后精准选择药物显得尤为重要。
当前，对于GIST这一罕见肿瘤，我们已经能够实现精准打击，而对于瑞派替尼这样一种安全、有效的药物，我们也找到了其合适的治疗人群，这从瑞派替尼的四线治疗及二线治疗研究得到了证实。在未来GIST临床实践中，基因检测极为重要，尤其是对于还有治疗选择的二线治疗患者，基因检测结果有助于指导精准的药物选择。
中国人群四线长期随访数据惊艳亮相2023ASCO，肿瘤退缩率更高、生存期更长
周烨教授：在2023ASCO会议上，瑞派替尼更新了中国GIST患者四线治疗的OS长期随访数据，瑞派替尼组的mOS达到25.6个月，ORR达到了21.1%，mPFS达到6.4个月，且安全性和耐受性良好，不良事件未明显增加。此次长期随访数据的公布进一步夯实了瑞派替尼作为晚期GIST四线标准治疗药物的重要地位，证实其能够为GIST患者带来显著的临床获益。对于晚期肿瘤患者而言，延长生存时间是其最主要的治疗目标，而此次发布的数据显示，四线及以上患者应用瑞派替尼后，可以获得更长的生存。同时，在随访18个月后，瑞派替尼的ORR较前有了进一步提升，38例患者中有8例患者达到了部分缓解（PR），在GIST后线患者能够有如此高的退缩率实属难得。
吴欣教授：瑞派替尼作为全球第一个新型激酶“开关控制”抑制剂，具有双重作用机制。其能够同时抑制“开关口袋”和“活化环”，将激酶持续锁定在非活化构象，从而广泛抑制各种KIT及PDGFRA突变。其独特的作用机制为瑞派替尼在GIST治疗中的优秀表现打下坚实基础，在多项国内外研究中，瑞派替尼的有效性与安全性都获得了一致认可，成为了打破晚期GIST困局的有力武器。
之前发布的瑞派替尼中国四线研究已经显示，瑞派替尼在中国晚期GIST患者中具有临床获益趋势和良好的安全性，而此次在2023 ASCO会议上更新的长期随访数据进一步证实，瑞派替尼可为中国GIST患者带来长生存获益，其mOS达到25.6个月，成为了继伊马替尼后，唯一显示出显著延长OS的TKI药物。而ORR数据的再次提升，彰显瑞派替尼惊艳的肿瘤退缩率，为GIST患者后续更有效的治疗带来了希望。
基于优势人群及基因突变类型，瑞派替尼精准治疗获益更佳
李健教授：就药物治疗角度而言，瑞派替尼在二线及四线中的治疗其实有所区别，主要是人群的差别。对于GIST而言，治疗线数的增多也就意味着患者暴露的药物越来越多，其基因分型也会越来越复杂。换言之，在二线治疗时，患者的基因分型可能相对简单一些，而四线治疗就会出现越来越多不同的KIT基因突变，这就是疾病负担。
瑞派替尼在实际应用中有其自身的独特优势，一方面它对不同基因型都有效果，另一方面其对不同基因分型的疗效有所差别。因此，对于二线治疗的用药考量更为关键的是看其优势人群。从现有数据来看，特别是针对中国人群的桥接试验中，对于外显子11突变的人群，瑞派替尼的疗效显著，而舒尼替尼对外显子9突变人群则疗效更佳，换言之，在二线治疗中可以通过基因突变类型为患者提供更适合的治疗药物。
而在四线治疗中，GIST患者的基因分型变得更为复杂，此时恰好需要发挥瑞派替尼广谱治疗优势，无论何种基因分型，均可使用瑞派替尼进行治疗。同时，瑞派替尼也是四线治疗中唯一可选用的药物，目前无同类型药物可与其竞争。对于四线标准治疗后的选择，这是目前治疗的一大难点，未来或可选择联合治疗等方式进行探索。
张信华教授：众所周知，晚期GIST的标准二线治疗推荐是舒尼替尼，而标准四线治疗推荐为瑞派替尼，但基于瑞派替尼在二线治疗研究数据的更新，国内外指南也对其进行了治疗推荐，用于对舒尼替尼不耐受的患者。就治疗选择而言，其实主要基于临床试验数据，而患者本身的基因突变类型、经济因素也会影响药物选择。
就基因突变类型而言，外显子9和11突变是晚期GIST患者最主要的突变类型。就国外数据及国内桥接试验可以看出，对于外显子11突变的患者，瑞派替尼在二线治疗时具有比舒尼替尼更好的PFS和ORR获益趋势；而对于外显子9突变的患者，舒尼替尼二线治疗效果更优，这或与耐药机制差异有关。
在药物选择中，安全性也是一大考量因素。在治疗过程中，选择高效低毒的药物，患者获得转化治疗的机会就可能更高。就瑞派替尼与舒尼替尼的安全性比较而言，瑞派替尼的表现更好，患者生活质量主观评分更好。而对于临床医生而言，瑞派替尼在安全性上确实具有优势。
在末线治疗中，对于标准四线治疗失败的的患者，瑞派替尼加量也可作为后续的治疗选择。尽管目前相关数据积累较少，但国内已有一些中心在其初步呈现的数据分析中，看到了加量患者的获益。相信随着瑞派替尼加入医保后，有更多的患者能够应用上瑞派替尼，进而积累更多的数据助力其更好的使用。
疗效持续时间长、不良反应轻微，真实案例彰显瑞派替尼强劲实力
张军教授：此次更新的瑞派替尼中国人群四线OS与ORR数据，非常令人欣喜，其进一步证实了瑞派替尼作为晚期GIST四线治疗能够显著延长患者的生存期。自瑞派替尼在中国上市两年多来，我个人对其治疗体验是，瑞派替尼的疾病控制率较高，有些患者的PFS甚至超过1年，同时患者耐受性良好，不良反应轻微，患者依从性更好。在我们中心，曾有一名患者腹腔病灶巨大，在三线药物联合腹腔病灶放疗后，由于无法耐受三线药物的不良反应，而换用了瑞派替尼，如今疾病持续稳定至今已有3年。这在四线患者中极为罕见。
自纳入国家医保目录后，瑞派替尼的价格大幅下降，极大降低了患者的经济负担，增加了药物的可及性和治疗持续性。我们也非常期待，随着今后更多中国数据的生成，可以让瑞派替尼惠及更多中国患者。
周永建教授：对于瑞派替尼中国四线桥接研究，有几例患者让我印象极为深刻。第一例患者之前已经历数次手术，且经历了一线、二线和三线治疗，甚至还参加过阿伐替尼的临床研究（后因耐药而退出）。幸运的是，患者后来参加了瑞派替尼中国四线治疗桥接研究，治疗有效时间达到了2年。需知，二三线GIST患者在临床上的中位有效治疗时间仅为5个月左右，但该患者却长达2年时间。
第二例患者参与的是瑞派替尼与舒尼替尼的二线头对头研究，其是野生型SDHB缺陷型。众所周知，此型患者预后并不太好，特别是对多种药物都存在耐药。但该患者在应用瑞派替尼后有效时间达到2年多，并且在疾病进展（PD）后，按原方案加量至150mg bid，后续有效时间又持续了8个月，对此我印象深刻。
就用药体验而言，瑞派替尼的一大特点便是，一旦起效则疗效持续时间较长，同时瑞派替尼的不良反应轻微，这也是患者能够长期坚持治疗的一大原因。对于瑞派替尼的应用前景，个人认为未来或可向前线推移，而非等到患者体能下降、肿瘤负荷太大才进行使用。诚然，价格原因是患者用药选择的重要考量，但如今随着瑞派替尼进入医保、药品价格大幅下降，瑞派替尼已经走进寻常百姓家，未来也必将会给患者带来更多的福音。
晚期GIST破局利器，瑞派替尼价值突显前景喜人
曹晖教授：瑞派替尼的出现，为晚期GIST的治疗带来了突破性进展，特别是其作为四线治疗能够为中国患者带来2年多生存期的延长，非常令人欣慰与鼓舞。瑞派替尼是当前唯一有四线适应症的治疗药物，而且进入了国家医保，相信随着全国医保落地工作的全面实施，瑞派替尼将切实惠及更多中国GIST患者。
瑞派替尼在二线治疗中已有一定研究探索，并且在KIT外显子11突变人群中疗效有优于舒尼替尼的趋势。因此，对于不同突变类型的患者，可能需要进行更加精准化的治疗选择。随着GIST靶向治疗药物越来越多，如何排兵布局、如何进行个体化的治疗选择是医生未来需要关注的重点。对于瑞派替尼四线治疗失败的患者，目前也尚无标准治疗方法，这些都需要我们临床医生和科学家们继续开展研究探索，包括探索瑞派替尼的耐药机制、新型靶向治疗药物的开发、不同药物联合治疗模式等。
ZMCNNP20230509001 Expire Date 2024/05/09
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