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十邑论坛第195期｜走近ASCO 研究进展：精准治疗时代，结直肠癌靶向治疗呈联合获益趋势

2023年06月13日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期十邑论坛带来了埃默里大学Bassel F.EI-Rayes教授在今年ASCO 大会上所进行的关于结直肠癌系统治疗前世今生的学术分享，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院赵珅教授对这些经验予以解读和分享。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师，医学博士，硕士生导师

腹部肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
临床研究多次在国际会议ASCO GI、ASCO、ESMO以壁报及口头形式展示。同时在重度癌痛止痛治疗方面治疗，获得2022年福建省抗癌协会科技奖。积极关注肿瘤领域新进展的传播，在福建省抗癌协会支持下每周在肿瘤资讯十邑论坛专栏及4个微信平台传播国际肿瘤新进展知识，获得好评。主持生自然科学基金、省卫生计生委等多项课题项目，参与多项全国多中心临床研究。在SCI源期刊、国内核心期刊发表论文数十篇。

当前，结直肠癌的系统治疗已历经了多个阶段，第一阶段是非选择性药物治疗的阶段，主要包括伊立替康、奥沙利铂、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等；第二阶段是改进批准的治疗药物，例如：单药／双药／三药的化疗、持续治疗以及针对左半结直肠癌RAS野生型患者的EGFR抑制剂等；第三阶段是基于分子分型进行治疗，在该阶段既可联合化疗治疗，亦可去化疗。例如：针对高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者可以使用免疫治疗；针对HER2扩增的患者可以进行靶向治疗等。在今年的ASCO大会上，在第二和第三阶段，共有三个研究颇为瞩目。第二阶段是SOLSTICE研究（Abstract 3512），主要探讨是否具有更优的治疗方案；第三阶段是CodeBreaK 101研究（Abstract 3513）和CGX1321联合帕博利珠单抗的研究（Abstract 3514），主要探讨的是基于分子分型选择靶向药物治疗时，是否联合化疗。

不能接受强烈治疗的患者群体，Trifluridine/tipiracil联合贝伐珠单抗不失为选择

SOLSTICE研究是一项III期临床研究，探讨了Trifluridine/tipiracil联合贝伐珠单抗相比卡培他滨联合贝伐珠单抗在总生存期（OS）的获益上是否存在治疗差异。大家都知道肿瘤患者大多是中老年患者，体力状态评分较差。针对此类患者的治疗，大约有1/3都是依据患者的偏好，其中不乏低肿瘤负荷的患者。研究结果显示：在疗效方面，mOS（19.74个月vs18.59个月，HR:1.06），在两组间无太大的差别（图1），而卡培他滨联合贝伐珠单抗组患者的无进展生存期（PFS），相比既往的AVEX研究和MAX研究呈现了显著的进步。在不良反应的比较中，Trifluridine/tipiracil联合贝伐珠单抗组患者的血液学毒性更高，而卡培他滨联合贝伐珠单抗组患者的手足综合征发生率更高；在经济学毒性的比较方面，Trifluridine/tipiracil联合贝伐珠单抗治疗的花费更高，同时，需要两周使用一次贝伐珠单抗；但是，在卡培他滨联合贝伐珠单抗的治疗中，贝伐珠单抗只需三周使用一次。

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图1: SOLSTICE研究疗效结果

与此同时，在该研究中还更好的定义了不能进行强烈治疗的患者群体（图2），对于无法进行卡培他滨治疗的患者，Trifluridine/tipiracil联合贝伐珠单抗也是一个不错的治疗选择。当然，对于此类患者群体，还需要进行更多的临床研究，以探讨合适的治疗方案。

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图2: 不能接受强烈治疗的患者群体特征

KRAS G12C突变的转移性结直肠癌，采取Sotorasib联合治疗

CodeBreaK 101作为Ib期研究探讨了具备KRAS G12C突变的转移性结直肠癌患者使用Sotorasib联合帕尼单抗＋FOLFIRI方案治疗的有效性和安全性。研究结果发现，当Sotorasib剂量达到960mg每天，帕尼单抗剂量达到6mg/Kg 每2周一次（Q2w），FOLFIRI为2周方案时，未发现剂量限制性毒性。在安全性方面，亦未发现该治疗方案给患者带来不可控的治疗毒性（图3）。在疗效方面，两个治疗阶段总的客观缓解率（ORR）达到了55%。其中，23例患者出现了疾病缓解，16例患者呈现疾病稳定状态，疾病控制率（DCR）达到了93%（图4）。

图3: CodeBreaK 101研究安全性结果

图4: CodeBreaK 101研究疗效结果

该研究的有趣之处在于Sotorasib联合帕尼单抗＋FOLFIRI方案所带来的治疗效果，似乎与前线治疗或使用以伊立替康为基础的治疗方案所发生的进展无关。在之前的研究中显示，Sotorasib联合帕尼单抗可以给患者带来30%的ORR和高达93%的的DCR，中位缓解持续时间（mDOR）可以长达5.9个月（图5）。

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图5: 既往Sotorasib联合帕尼单抗的疗效

总之，Sotorasib联合帕尼单抗＋FOLFIRI方案的推荐剂量是Sotorasib剂量为960mg qd，帕尼单抗剂量为6mg/Kg Q2w，FOLFIRI为2周方案，在这些剂量之下，未发现剂量限制性毒性。两个治疗阶段，患者总体的ORR达到55%，DCR达到93%，表明Sotorasib联合帕尼单抗＋FOLFIRI方案是一个颇具前景的治疗方案，且安全可靠。基于在28例可评价的KRAS G12C突变的结直肠癌患者中，Sotorasib联合西妥昔单抗的治疗反应率达到46%，所以，未来针对此类患者的治疗应以Sotorasib联合治疗为主。此外，对于使用伊立替康进展的敏感型患者，使用Sotorasib联合帕尼单抗＋FOLFIRI方案依旧可以获得较好的治疗应答，而且，可以独立于伊立替康的敏感性。当前，在研究中尚未解决的问题是，在该联合治疗方案中FOLFIRI方案具备何种地位，是否需要增设其他研究进行去化疗治疗的探讨。

RSPO2融合和RSPO3融合，可以作为MSS结直肠癌治疗靶点

摘要号为3514的研究探讨的是WNT通路Porcupine抑制剂CGX1321以及将CGX1321联合帕博利珠单抗治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的I期研究。RSPOs是一个富含半胱氨酸的内分泌蛋白家族，RSPOs可以激活WNT信号通路。根据既往研究报道，在微卫星稳定性（MSS）结直肠癌患者中，具备RSPO2融合和RSPO3融合的患者占比分别为3%和8%，而RSPO融合与APC通路突变互斥。现有研究表明，RSPO融合可能会导致更多的分泌和通路激活，而通路一旦激活将促进肿瘤生长，同时，也将影响肿瘤免疫微环境。

在本研究中，刚开始是单药设计，随后进行了升级，划分为了两组，一组是使用CGX1321单药进行剂量爬坡治疗，以观察疗效；另一组是CGX1321联合帕博利珠单抗进行治疗。在该研究中，当单药组的患者出现治疗进展之后，可以交叉至联合治疗组（图6）。该研究所进行的就是自身对照，以观察单药和联合治疗的效果，进而帮助患者进行更优的治疗选择。

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图6: Abstract 3514的研究设计

研究结果显示，仅有RSPO融合的患者能够从该治疗中获益，而且，获益较为稳定和持续。即使是在单药治疗出现进展之后，转到联合治疗组，仍然出现了令人深刻的治疗反应，这表明具备RSPO融合的患者，有极大可能从CGX1321单药和联合治疗中获得良好的治疗效果（图7）。

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图7: Abstract 3514的研究结果

总之，对于MSS型结直肠癌患者，RSPO2融合和RSPO3融合可以作为治疗靶点。CGX1321是一个安全的治疗药物，在未来的II期临床研究中，可以进行更多的探讨。与此同时，该研究也显示，CGX1321联合帕博利珠单抗亦具备治疗活性和安全性。未来，除了扩大样本量进行疗效探讨之外，还可以与PD-1单抗联合进行治疗探索。同时，对于联合治疗耐药的问题，亦需更深一步的研究。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

https://qiniuvideo.liangyihui.net/195.pptx

责任编辑：Kate
排版编辑：xiaodong