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【2023 ASCO】中国之声：北肿沈琳教授团队研究：SYSA1801（CLDN 18.2 ADC）治疗CLDN18.2表达复发或难治性晚期实体瘤的首次人体研究

2023年06月07日

来源：北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科

一年一度的ASCO年会如期而至，新药研发专场每年都是ASCO会议的热点之一。近年来，针对多个靶点的抗体偶联药物ADC的纷纷问世，开启了一个全新的治疗模式，为肿瘤患者的治疗带来了新的曙光。ADC药物相关研发策略也是今年ASCO重点关注的话题之一，其中CLDN18.2是胃癌治疗的潜力靶点。在今年ASCO上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队以壁报讨论形式展示了SYSA1801治疗CLDN18.2表达复发或难治性晚期实体瘤的首次人体研究的疗效和安全性（Abstract 3016），初步结果在胃癌患者中呈现良好的疗效。

研究背景

SYSA1801是石药集团研发的重组抗人CLDN18.2单克隆抗体-MMAE偶联药物，由1个抗CLDN18.2全人源单克隆抗体在每个重链Q295位氨基酸上偶联 1个 MMAE衍生物（LND002）构成，通过选择性结合于CLDN18.2受体环 I，在靶细胞内溶酶体降解释放出活性化疗药物MMAE，而发挥抗肿瘤作用（图1）。CLDN18.2蛋白最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后有研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、以及肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50%）。

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图1 SYSA1801作用机制

研究方法

本研究（NCT05009966）是一项开放标签、剂量递增和扩展的I期多中心研究，旨在评估SYSA1801（0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg，q3W）治疗CLDN18.2表达（定义为CLDN18.2 IHC≥1+）晚期恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征、免疫原性和初步疗效。研究分为剂量递增和扩展两个阶段。患者接受不同剂量组的治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每6-8周进行一次肿瘤评估。本次报告SYSA1801在晚期胃癌患者的疗效和整体安全性。

研究结果

截至2022年11月5日，共有33例受试者入组，包括26例胃癌和7例胰腺癌。所有患者之前都接受过全身治疗。患者的中位年龄59岁（22 ~ 71岁）。所有患者均有远处转移，ECOG评分均为0-1分。22例（66.7%）和11例（33.3%）患者分别接受过1~2线和≥3线的既往抗肿瘤治疗。按照RECIST v1.1进行疗效评估。21例受试者可评估疗效，其中包括17例胃癌受试者，胃癌人群的ORR为47.1%（95%CI 23.0-72.2%），包括8例PR。DCR为62.7%（95%CI 38.3-85.8%），包括3例SD。此外，有2例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1例既往接受靶向CLDN18.2单抗治疗失败者在接受SYSA1801治疗后获得PR，另1例接受SYSA1801治疗后获得持久的PR，至数据分析截止日期时已经长达44周（图2）。

25例（75.8%）受试者发生与研究药物相关的不良事件（TRAE），其中8例（24.2%）发生3级及以上TRAE。常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为恶心（42.4%）、呕吐（36.4%）、干眼症（21.2%）和贫血（21.2%）。这些TRAEs大多是1级或2级。最常见的≥3级TRAEs是恶心（9.1%）和呕吐（6.1%）。无治疗相关死亡发生。

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图2 靶病灶直径和相对于基线最佳变化率瀑布图

研究结论

初步结果显示，SYSA1801在CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤中显示了非常有前景的抗肿瘤疗效，尤其在胃癌中疗效很有前景。SYSA1801在给药剂量范围内安全耐受性较好，目前正在开展剂量扩展阶段研究。临床试验信息：NCT05009966。

研究意义

本研究的讨论嘉宾是来自NEXT Oncology Madrid的Valentina Boni教授，对本研究结果给予充分的肯定，耐受性和初步有效性均令人鼓舞。与会专家表示非常期待本药物扩大样本量之后的疗效结果，以及疗效预测标志物的分析结果。近年来，北京肿瘤医院消化科和I期临床研究团队在沈琳教授的带领下，在胃癌Claudin18.2靶向治疗领域持续耕耘，不断取得突破性进展，推动临床实践的改变，获得国际研究者的肯定。未来随着ADC药物研发技术的不断进步，相信会有更多的新靶点、新药物进入临床研究，进一步改善广大胃癌患者的生存。

图片4.jpg 王雅坤医生进行壁报展示