2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2日至6日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上联合线下的形式盛大召开。ASCO 中国直播间特邀北京大学人民医院杨帆教授、广东省人民医院钟文昭教授以及广东省人民医院张嘉涛教授于2023年6月5日共同解读2023 ASCO早期肺癌治疗进展。
开场致辞
会议伊始，杨帆教授和钟文昭教授进行开场致辞。杨帆教授表示今年ASCO会议发布了早期非小细胞肺癌领域的多项颠覆性研究，未来将改写早期可手术非小细胞肺癌综合治疗方向的版图。钟文昭教授谈到在往年的ASCO会议上，中国人报道屈指可数、零零星星；但是，在今年的ASCO会议上中国人报道占据很大比例。中国教授主导或参与了很多贴近临床试验的、在围术期领域的研究（包括术前新辅助、术后辅助、靶向治疗以及免疫治疗等）。之后，钟文昭教授表示了对2023 ASCO早期肺癌治疗进展分享的期待。
杨帆教授
钟文昭教授
会议分享
张嘉涛教授表示2023年ASCO 早中期非小细胞肺癌围术期治疗主要关注：Abstract 8501. NEOTORCH study；LBA100. KEYNOTE-671 study；ADAURA OS Updated LBA以及Abstract 8508. Phase II Neoadjuvant Osimertinib这四项研究。
张嘉涛教授
Abstract 8501. NEOTORCH study
原文标题：Perioperative Toripalimab + Platinum-Doublet Chemotherapy vs Chemotherapy in Resectable Stage II/III Non-small Cell Lung Cancer: Interim Event-Free Survival Analysis of the Phase III Neotorch Study.（特瑞普利单抗+含铂双药化疗对比化疗用于可切除II/III期非小细胞肺癌围手术期治疗：III期Neotorch研究的中期无事件生存分析）
研究背景：Neotorch研究（NCT04158440）是全球首个抗PD-1单抗用于非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期（涵盖新辅助和辅助治疗）治疗达到无事件生存期（EFS）阳性结果的临床研究。本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，本次报告展示此试验中期研究结果，旨在评估可切除III期NSCLC患者围手术期特瑞普利单抗+化疗后特瑞普利单抗维持对比化疗的疗效和安全性。
研究设计：II/III期可切除NSCLC患者（非鳞状NSCLC无EGFR/ALK改变）按1：1的比例随机接受240 mg特瑞普利单抗或安慰剂，联合化疗术前3个周期和术后一个周期Q3W，然后接受特瑞普利单抗或安慰剂单药治疗13个周期Q3W。
主要终点：III期和意向治疗（ITT）人群经研究者评估的EFS和经盲法独立病理评审委员会（BIPR）评估的主要病理反应（MPR）率。
次要终点：独立审查委员会（IRC）的总生存期（OS）、病理完全缓解率（pCR）、EFS和安全性等。
对III期受试者的主要终点EFS进行了计划中的中期分析。
研究结果：研究共纳入404例III期NSCLC患者，被随机分配至特瑞普利单抗组（n=202）或安慰剂组（n=202）。两组之间的基线水平均衡。截至数据截止日期（2022年11月30日），中位随访时间为18.3个月。
与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组的EFS显著改善（HR=0.40，95%CI 0.277~0.565，P＜0.0001），P值跨越了预先规定的疗效边界。特瑞普利单抗组未达到中位EFS，安慰剂组达到15.1个月。在所有亚组中均观察到对EFS的一致影响，有利于特瑞普利单抗。
特瑞普利单抗组的MPR率更高，为48.5% vs 8.4%。
特瑞普利单抗组的pCR率也更高，为24.8% vs 1.0%。
OS结果显示了有利于特瑞普利单抗的趋势。
3级不良事件（AE）的发生率为（63.4% vs 54.0%），与特瑞普利单抗/安慰剂相关的致死性AE发生率（0.5% vs 0%）和因AE导致停用特瑞普利单抗/安慰剂的发生率（9.4% vs 7.4%）相似。然而，免疫相关AE的发生率（42.1% vs 22.8%）在特瑞普利单抗组中更为常见。
研究结论：在围手术期化疗中加入特瑞普利单抗显示，III期NSCLC患者的EFS有统计学意义的改善，且安全性可控。患者将继续进行OS的随访。
张嘉涛教授总结：Neotorch研究设计显著提高III期可切除NSCLC患者的EFS、MPR率和pCR率。Neotorch研究提示，未来围术期免疫联合化疗可作为III期可切除NSCLC患者的标准治疗。
LBA100. KEYNOTE-671 study
原文标题：KEYNOTE-671: Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Pembrolizumab or Placebo plus Platinum-Based Chemotherapy Followed by Resection and Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage NSCLC.（帕博利珠单抗或安慰剂联合含铂化疗用于早期NSCLC患者新辅助/辅助治疗的随机双盲3期研究）
研究背景：在可切除的早期非小细胞肺癌患者中，包括新辅助和辅助免疫检查点抑制的围手术期方法可能比单独使用任何一种方法都更有益。KEYNOTE-671研究（NCT03425643）是一项随机、双盲Ⅲ期试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗用于可切除的II、IIIA、IIIB期非小细胞肺癌患者，并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。
研究设计：KEYNOTE-671共入组797名患者，1:1随机分配至帕博利珠单抗组±化疗组和安慰剂±化疗组。帕博利珠单抗±化疗组术前接受至多4个周期帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）+顺铂双联新辅助治疗，术后接受帕博利珠单抗（200 mg，Q3W）单药辅助治疗13个周期。安慰剂±化疗组术前接受至多4个周期顺铂双联+安慰剂新辅助治疗，术后接受安慰剂辅助治疗13个周期。
研究的分层因素为阶段（II vs III），PD-L1 TPS（＜50% vs ≥50%），组织学（鳞状细胞癌 vs 非鳞状细胞癌）和区域（东亚 vs 非东亚）。
主要终点：无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。
关键次要终点：病理学完全缓解率（pCR）、主要病理学缓解率（mPR）。
研究结果：797名患者随机分配至帕博利珠单抗组±化疗组（n=397）和安慰剂±化疗组（n=400）。两组之间的基线水平均衡。截至2022年7月29日，中位随访时间为25.2个月（7.5 个月~50.6 个月）。
与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+化疗后的EFS显著改善（HR=0.58，95％CI，0.46~0.72，P＜0.00001）。帕博利珠单抗组的中位EFS未达到（NR）（95％CI，34.1~NR），而安慰剂组的中位EFS为17个月（95％CI，14.3~22.0）。2年EFS率分别为62.4％和40.6％。
与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+化疗后的OS有良好的改善趋势（HR=0.73 95% CI，0.54~0.99，P=0.02124），虽然在本次中期分析时暂未达到统计学终点，但由于目前事件数发生较少，该数据尚不成熟，后续研究将继续随访OS数据。
与帕博利珠单抗组和安慰剂组的mPR和pCR率分别为30.2％ vs 11％（差异：19.2％（95％CI 13.9~24.7）；P＜0.00001）和18.1％ vs 4％（差异：14.2％（95％CI 10.1~18.7）；P＜0.00001）。
研究结论：帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗为可切除的II、IIIA、IIIB期非小细胞肺癌患者提供了具有统计学意义和临床意义的改善，包括EFS，pCR和mPR。
专家解读
杨帆教授谈到Neotorch研究是特瑞普利单抗联合化疗术前3个周期和术后一个周期化疗，序贯特瑞普利单抗维持治疗。KEYNOTE-671研究是帕博利珠单抗联合化疗术前接受至多4个周期，术后是帕博利珠单抗单药治疗。这两项研究虽然在设计细节以及数据统计方法方面不同，但是都证明了新辅助治疗这种方式可以带来非常显著的生存获益。钟文昭教授指出这两项研究的不同包含四点不同：①设计不同：Neotorch研究设计更加注重细节，而KEYNOTE-671研究设计更加直接。②终点指标不完全一样：Neotorch研究采取EFS和MPR作为终点，KEYNOTE-671研究采取pCR作为终点。③入组人群不同：Neotorch研究以鳞癌吸烟男性为主，KEYNOTE-671研究是腺癌、鳞癌都具有的均衡研究。④结果不同：Neotorch研究结果中病理完全缓解率更好一些，KEYNOTE-671研究的EFS比CheckMate-816研究要好一些。杨帆教授表示根据这两项研究，在临床决策中，医生既要看到临床获益，也要考虑到不良反应。总之，这两项研究是具有里程碑式意义的重要研究。
ADAURA OS Updated LBA
原文标题：Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).（ADAURA研究：奥希替尼辅助治疗EGFR突变的IB-IIIA期NSCLC患者的总生存分析）
研究背景：ADAURA研究前期数据发现，对于手术切除的IB-IIIA期且携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，给予术后辅助奥希替尼治疗联合或不联合化疗，与安慰剂组相比，奥希替尼辅助治疗可以显著改善无病生存期（DFS）临床获益。ADAURA研究是一项全球、多中心、III期双盲随机对照临床试验，旨在探索奥希替尼辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变阳性完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性。
研究设计：研究共纳入682例完全切除术（R0切除）后具有EGFR基因19Del/L858R的IB-IIIA期NSCLC患者，按照1∶1比例随机分配（根据疾病分期，突变状态和种族分层）接受3年的奥希替尼80 mg qd（n=339）或安慰剂（n=343）治疗。
主要终点：研究者评估的II-IIIA期的DFS。
次要终点：IB-IIIA期的DFS、总生存期（OS）和安全性等。
研究结果：II期/IIIA期NSCLC患者在奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%（HR=0.49，95.03%CI 0.33~0.73，P=0.0004），奥希替尼辅助治疗使Ⅱ期/ⅢA期NSCLC患者5年OS率提高了12%。
IB期/II期/IIIA期的NSCLC患者在奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49，95.03%CI 0.34~0.70，P＜0.0001），奥希替尼辅助治疗使IB期/II期/IIIA期的NSCLC患者5年OS率提高了10%。
亚组分析结果显示，奥希替尼辅助治疗的获益在各亚组中整体一致，无论疾病分期、无论接不接受辅助化疗、无论Ex19del还是L858R突变的患者均能从奥希替尼辅助治疗中获益。
研究结论：奥希替尼在EGFR突变的IB-IIIA NSCLC患者肿瘤完全切除后进行辅助治疗，无论有无辅助化疗，均显示出具有高度统计学意义的OS获益。
专家解读
杨帆教授谈到ADAURA研究是术后辅助治疗领域的里程碑式研究。ADAURA研究结果先后两次发表在《新英格兰医学杂志》，说明该项研究意义重大。但是，ADAURA研究有两个问题值得注意：①目前，数据成熟度只有21%。②在安慰剂组患者中能够用到有效药物的比例。钟文昭教授表示ADAURA研究证明了选择辅助靶向治疗的重要性。在研究中选择使用为期3年的辅助靶向治疗模式，这种辅助策略的优势非常突出。ADAURA研究需要更加关注后期的随访以及数据的成熟度。
钟文昭教授
Abstract 8508. Phase II Neoadjuvant Osimertinib
原文标题：Phase II Trial of NeoadjuvantOsimertinib for Surgically Resectable EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung cancer. （奥希替尼新辅助治疗可切除的EGFR突变非小细胞肺癌的II期试验）。
研究设计：该研究是一项多中心Ⅱ期试验，纳入27例I-IIIA期手术可切除的 EGFR突变（Ex19del或L858R突变）NSCLC患者，接受1~2个月的奥希替尼新辅助治疗。
主要终点：主要病理反应（MPR）率（预设终点MPR率：~50%）.
次要终点：安全性（手术并发症，不可切除率）和有效性（淋巴结降期，病理缓解率，pCR率，5年DFS和OS）。
探索性终点：疾病持续的机制。
研究结果：该研究共有27例早期EGFR突变NSCLC患者在手术切除前接受奥希替尼新辅助治疗。接受奥希替尼新辅助治疗的中位时间为56天。
MPR率为15%，未达到主要终点。病理缓解率为48%（13/27），pCR率为0%（0/27），淋巴结降期率为44%（4/9）。
初步的中位DFS为32.4个月。
安全性结果显示：89%（24/27）的患者实现R0切除，3名患者（11%）不可切除转变为同步放化疗，其中1名（3.7%）是由于疾病进展。3名患者（11%）出现严重不良事件，分别是肺栓塞、房颤和呼吸困难。
研究结论：该研究未达到主要终点，新辅助靶向治疗的探索还远未结束。
专家解读
杨帆教授谈到目前，靶向新辅助导致的肿瘤病理学退缩超过免疫以及化疗。靶向治疗是依靠肿瘤细胞的自我反省以及自我凋亡。免疫治疗则是依靠的免疫细胞的识别与外来杀伤。由于靶向治疗与免疫治疗的机制不同，因此它们对于围手术期的治疗效果也不尽相同。这项II期研究结果虽然是阴性（由于预设终点MPR率为50%），但是在更多的时候，研究结果的阳性与阴性是指研究结果有没有达到预设的目标。与其说这项研究是阴性研究，不如说其是为未来提供了更多视角的探索性研究。钟文昭教授表示这项II期研究结果中pCR率低的原因可能包括新辅助治疗的模式、肿瘤的生物学特性等。但是这项研究再次证实了靶向新辅助是治疗肿瘤的一种新的方式，期待更加深入研究结果的出现，也期待着更多来源于中国的数据！
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