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高血脑屏障透过性药物ZN-1041治疗乳腺癌脑转移早期研究数据亮相ASCO

2023年06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是女性第一高发恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌占20%～25%，该类型侵袭性较高，易转移，预后差^1,2。随着HER2+乳腺癌靶向治疗的进步，HER2+患者的生存获益极大改善，但是HER2+乳腺癌脑转移患者的预后仍然很差，同时50%以上HER2+晚期乳腺癌患者死于脑转移³。是否能透过血脑屏障是决定药物能否进入颅内并达到有效浓度的关键，如何达到良好的血脑屏障通透性，更好地作用于脑部病灶是HER2+乳腺癌脑转移（BCBM）治疗领域亟待解决的问题，也是近年来学术界的热点话题。

ZN-1041（又名ZN-A-1041），是一款靶向HER2的口服选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具备高度血脑屏障通透性，因此可潜在用于治疗HER2+乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。近期，一项ZN-1041治疗HER2+实体瘤患者的研究结果于美国芝加哥举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以壁报形式公布，该研究证实，无论是单药治疗，还是联合卡培他滨、曲妥珠单抗，ZN-1041对未经TKI治疗的HER2+BCBM患者的疗效和安全性均良好⁴。

研究背景

HER2+BCBM发生率高，且侵袭性强，目前针对HER2+BCBM的治疗方案十分有限。ZN-1041能在兼顾高选择性与安全性的同时穿过血脑屏障，为一种靶向作用于HER2的TKI药物。

研究方法

研究人员对ZN-1041和其他已经上市TKI药物的血脑屏障渗透性进行评估，并在异种移植模型中评估了ZN-1041单药或联合治疗的抗肿瘤活性。ZN-A-1041-101（NCT04487236）是一项正在进行的I期、多中心、开放标签研究。该研究首次在脑转移和非脑转移的HER2+实体瘤患者进行了ZN-1041单药治疗（Ia期）剂量递增的探索；也在HER2+ BCBM患者（包括活动性脑转移的患者）中探索了ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的剂量递增（Ib期）和剂量扩展（Ic期）疗效。该研究主要终点为治疗的安全性和耐受性；次要研究终点为药代动力学（PK）以及肿瘤缓解率，包括基于实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）和基于神经肿瘤学脑转移反应评估（RANO-BM）标准的颅内ORR（iORR）。

研究结果

高血脑屏障通透性

不同于当前已获批的HER2 TKI，ZN-1041并非外排转运体P-gp和BCRP的底物，具有更高的血脑屏障通透性（表1），所以预计可以很好地穿过血脑屏障。在BM模型中，与图卡替尼相比，ZN-1041单药显示出显著的抗肿瘤活性，且该活性呈剂量依赖性。在Ia期和Ib期，PK暴露量随着剂量的增加而增加，ZN-1041的Kpuu,CSF（脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）为4.9。同时在脑转移模型中，ZN-1041与卡培他滨和曲妥珠单抗联用还能产生协同作用，使颅内疗效显著改善的同时保持良好的耐受性。

表1 HER2 TKI的特性

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安全可耐受

该研究总共入组21名HER2+转移性乳腺癌患者并完成Ia期和Ib期试验。所有剂量水平均未观察到剂量限制性毒性或治疗相关的严重不良反应（SAE）。截至数据截止日期（2022年12月2日），共有35名未经TKI治疗、接受中位2L治疗的HER2+乳腺癌脑转移患者被纳入Ic期试验，所有患者的耐受性均良好。在ZN-1041单药治疗和联合治疗期间无3级或3级以上腹泻发生。在ZN-1041单药治疗期间，3级或3级以上、发生率≥5%的不良反应（AE）分别为高胆红素血症（5.6%）、ALT升高（5.6%）、AST升高（5.6%）、GGT升高（5.6%），以及白细胞升高（5.6%）；联合治疗期间，≥3级且发生率≥5% AE分别为肝功能损害（8.7%）、头痛（8.7%）、高胆红素血症（5.7%）、ALT升高（5.7%）、AST升高（5.7%）、GGT升高（5.7%），以及白细胞升高（5.7%）（表2）。

表2 单药治疗和联合治疗期间，≥3级AE（≥5%）汇总（NCI-CTCAE 5.0标准）

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疗效良好

在Ia期和Ib期ZN-1041单药治疗中，未经TKI治疗且已明确为HER2+患者的总体ORR和iORR为50%。最长治疗时长达15个月。在Ic期，19名脑转移患者完成了至少两次肿瘤评估。总体ORR为78.9%，iORR为73.7%，疾病控制率（DCR）为100%。至截止日期前，6例仅完成一次肿瘤评估的患者中，5例达到部分缓解（PR），1例患者病情稳定（SD）。3例患者脑转移病灶达到完全缓解（CR），其中2例已被确认。（图1）

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图1 1c期ZN-1041联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗在未经TKI治疗BCBM患者的靶病灶变化

研究结论

该研究显示，ZN-1041单药治疗或与卡培他滨和曲妥珠单抗联合治疗在未经TKI治疗的HER2+BCBM患者的疗效和安全性令人鼓舞。计划在HER2+ BCBM患者中开展ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗的II期关键试验。

小结

随着转移性乳腺癌诊断水平的不断提升，治疗格局日益丰富，BCBM的发生越来越常见，HER2+BCBM是乳腺癌患者预后不良的主要原因之一。在转移性乳腺癌系统治疗不断改善的同时，脑转移灶的治疗也需要不断跟进。TKI因具有相对小的分子量，可抑制多个HER位点并能有效穿透BBB，被认为是目前治疗HER2+BCBM具有潜力的药物⁵，然而，现有TKI引起的不良反应限制了部分HER2+BCBM患者的使用，而具有高度血脑屏障通透性的ZN-1041作为靶向作用于HER2的TKI，与现有的TKI抑制剂相比，不良反应更少，其在临床中在HER2+晚期乳腺癌脑转移治疗中就有良好的前景。

本次ASCO年会上报告的最新研究，不管是单药或联合卡培他滨和曲妥珠单抗在未经TKI治疗的HER2+BCBM患者中，ZN-1041均表现出了优异的疗效和安全性。目前，关于ZN-1041在HER2+BCBM治疗中的多个临床试验正在进行中，将不断为HER2+BCBM患者带来新的希望，期待这些研究结果的公布。也期待极具潜力的透脑创新药物ZN-1041在可预见的未来早日成为HER2+BCBM的治疗选择，造福中国乳腺癌患者。

参考文献

1. Tiwari SＲ，Mishra P，Abraham J．Neratinib，a novel HEＲ2-targeted tyrosine kinase inhibitor［J］．Clin Breast Cancer，2016，16(5):344-348．
2. PondéN，Brando M，El-Hachem G，et al．Treatment of advanced.HEＲ2-positive breast cancer:2018 and beyond［J］．Cancer Treat Ｒev，2018(67):10-20．
3. Lin NU，Winer EP．Brain metastases:the HEＲ2 paradigm［J］．Clin CancerＲes，2007，13(6):1648-1655．
4. Fei Ma, Yiqun Li, Herui Yao, et al.Preclinical and early clinical data of ZN-1041, a best-in-class BBB penetrable HER2 inhibitor to treat breast cancer with CNS metastases.2023 ASCO,BREAST CANCER—METASTATIC,Poster Session 1040.
5. 李治荣,田武国.人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌脑转移治疗的研究进展[J].中国医药,2022,17(10):1580-1584.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年06月09日

支蓉

曲靖市第二人民医院 | 心胸外科

不管是单药或联合卡培他滨和曲妥珠单抗在未经TKI治疗的HER2+BCBM患者中，ZN-1041均表现出了优异的疗效和安全性。

2023年06月09日

郭永轶

西吉县人民医院 | 外科

乳腺癌是女性第一高发恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌占20%～25%，该类型侵袭性较高，易转移，预后差。

2023年06月07日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

乳腺癌是女性第一高发恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌占20%～25%，该类型侵袭性较高，易转移，预后差。