2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2023年6月2日至6日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下混合会议形式举行。5月26日，ASCO公布了此次年会部分入选研究的摘要内容，伊尼妥单抗（赛普汀®）有多项临床研究入选！其中一项由中山大学肿瘤防治中心方文峰教授团队开展的针对HER2基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的Ib期研究（NCT 05016544）初步分析结果表明：伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗HER2基因突变的NSCLC患者耐受性良好，其中320mg组疗效更佳[1]。
中山大学附属肿瘤医院
曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修、学习
“中组部万人计划青年拔尖人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（5项）
代表论著：JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）， Molecular Cancer, Nature Communications, J Thorac Oncol, Clinical Cancer Research, JITC
中山大学肿瘤防治中心，内科在读博士生
研究方向：肺癌靶向治疗的临床及转化研究
代表文章：以一作及共一在JTO、Lung Cancer, TLCR等期刊发表sci论文
摘要号：9105
研究题目：伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和疗效研究：一项开放标签的Ib期研究
研究背景：目前，HER2突变型NSCLC患者的靶向治疗研究证据有限。此前研究表明，吡咯替尼对HER2突变的晚期NSCLC患者具有抗肿瘤活性。伊尼妥单抗是一种重组的人源化抗HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗具有相同的Fab段，经Fc段2个氨基酸位点修饰及生产工艺优化，提升了抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应并降低了免疫原性和不良反应。伊尼妥单抗联合吡咯替尼是否能显示出可控的安全性和有效的抗肿瘤活性尚不清楚。故研究旨在评估伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗晚期非小细胞肺癌HER2突变患者的安全性和有效性。
研究方法：该研究是一项开放标签的Ib期研究。携带HER2基因突变的局部晚期或转移性NSCLC患者接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼方案治疗。该研究由剂量递增部分和剂量扩展部分组成。在剂量递增期间，采用平行的“3+3”剂量递增设计来确定剂量限制毒性（DLT）。伊尼妥单抗采用3周给药方案（第1周期为8 mg/kg负荷剂量，后续各周期为6 mg/kg），同时予吡咯替尼（剂量递增部分，240 mg qd，320 mg qd；剂量扩大部分，320 mg qd）。研究的主要终点是DLT的剂量和安全性。在第一次给药后的21天内评估DLT。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率和总生存率。
研究设计
研究结果：2021年8月6日至2022年8月25日，共纳入44例患者，其中3例为伊尼妥单抗联合240mg吡咯替尼组，41例为伊尼妥单抗联合320mg吡咯替尼组。吡咯替尼240mg和320mg递增期未发生DLT。因此，选择吡咯替尼320mg作为扩张剂量研究。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻（240 mg组为66.7%[2/3]，320 mg组为95.6%[43/45]）、皮疹（240 mg的66.7%[2/3]、320 mg的22.2%[10/45]）和呕吐（240 mg为0，320 mg的24.4%[11/45]）。TRAEs一般为1-2级。只有7名患者报告了3级TRAEs（240 mg吡替尼组1例，320 mg吡替替尼组6例）。初步疗效如下表所示。伊尼妥单抗联合吡咯替尼240mg组的ORR和DCR分别为0%和66.7%。伊尼妥单抗联合吡咯替尼320mg组的ORR和DCR分别为36.6%和85.4%，中位PFS为5.5个月（95%CI，4.4-8.6个月）。
研究结论： 伊尼妥单抗联合吡咯替尼的初步数据显示，在携带HER2突变的晚期NSCLC患者中，具有可观的抗肿瘤活性。同时不良反应较少，安全可控。
以下为该研究中一例真实病例分享，患者诊断为左肺腺癌（cT2N3M1c ⅥB，HER2 Y772_A775DUP突变），入组本临床研究接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗，PFS达到9.1个月。
病例分享：中山大学肿瘤防治中心 黄逸华 医师
基本信息：患者，女，66岁。
主诉：发现左肺占位病变1月余。
现病史：
2022-02-07因“左下肢不适”于外院就诊，胸部CT提示肺部占位。
2022-03-18 行PET-CT提示左肺下叶基底段恶性肿瘤（4.2*3.1cm）伴区域、双侧颈部、腹膜后淋巴结转移，伴有双肺转移，肾上腺转移，脑转移，全身骨转移。
2022-03-22 于外院行“经皮穿刺锥体成形术+骨肿瘤灭活术+脊髓神经根粘连松解术+腰椎椎板切除减压+脊柱肿瘤切除术+锥弓根螺钉内固定术”。术后病理提示（腰1椎体肿物，腰5椎体肿物）转移性腺癌，结合免疫组化符合肺来源。患者为接受进一步治疗来我院就诊。
患病以来患者神清、体重正常，睡眠及二便无特殊。
既往史：高血压史10年，未规律服药。2017年因“子宫肌瘤”行子宫全切术。否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病，否认心脏病、糖尿病病史，否认食物、药物过敏。
个人史：否认吸烟、饮酒史。
辅助检查：2022-05-05 胸部+腹部CT+盆腔CT：左肺下叶背段病灶40x34mm，双肺弥漫结节，双侧锁骨上区，双侧上下支气管旁、双侧肺门等多发淋巴结转移。双侧肾上腺转移，右侧大者73x52mm。多发骨转移。
图1. 患者基线状态左肺下叶背段病灶及右侧肾上腺病灶
2022-05-05 颅脑MR：多发脑转移。
2022-05-06 迈景血液22基因检测 HER2 Y772_A775DUP 66.61%，TP53 C135F 63.8%
初步诊断：
1、左肺腺癌 cT2N3M1c ⅥB，HER2 Y772_A775DUP突变；
2、淋巴结继发恶性肿瘤；
3、双侧肾上腺继发恶性肿瘤；
4、脑继发恶性肿瘤；
5、骨继发恶性肿瘤。
一线治疗：
结合患者个体情况，推荐入组临床研究（NCT05016544），接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼治疗。
2022-05-06 起行伊尼妥单抗+吡咯替尼治疗，具体方案如下：
伊尼妥单抗起始剂量8mg/kg，静脉滴注，维持剂量6mg/Kg，Q3W ；
吡咯替尼320mg，口服，QD。
疗效评估：C2后疗效PR，C4后疗效PR-confirmed
图2. 疗效评估：基线状态（左）C2后PR（中） C4后PR（右）
不良反应评估：C1后出现恶心呕吐，随后自行减轻。C2后出现腹泻，对症治疗可缓解。
2022-05-06、2022-05-25、2022-06-16、2022-07-07、2022-07-28、2022-08-20、2022-09-08、2022-09-08、2022-10-11、2022-11-04、2022-11-26、2022-12-16、2023-01-13共行伊尼妥单抗+吡咯替尼共13程。
疾病进展：2023-02-02 患者复查CT提示肺部病灶和肾上腺病灶稳定，复查MR提示脑转移灶增大，评估脑进展，患者停止治疗，退出临床研究。
治疗总结：患者为左肺腺癌 cT2N3M1c ⅥB，HER2 Y772_A775DUP突变，入组临床研究后，于2022-05-06起行伊尼妥单抗+吡咯替尼治疗13程，C2后疗效PR，C4后疗效PR-confirmed，期间出现出现腹泻、恶心、呕吐不良反应，对症治疗后可缓解。2023-02-02因脑进展退出临床研究，PFS 9.1个月。
病例点评：中山大学肿瘤防治中心 方文峰 教授
根据最新发布的《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》，目前针对晚期HER2+NSCLC，尚未有高推荐等级的抗HER2靶向治疗方案，常规推荐按照驱动基因阴性患者采取含铂化疗方案，患者获益较为有限，PFS约5个月，总生存（OS）难以超过1年[2]。
患者入组本临床研究，自2022-5起接受伊尼妥单抗+吡咯替尼一线治疗，于C2后取得PR疗效，并持续至2023-2发生疾病进展，PFS达9.1个月，保持较好安全性的前提下，疗效远超化疗水平，提示了该方案在晚期HER2+NSCLC治疗中的巨大潜力。考虑患者为脑部转移瘤进展，如未在临床研究中，或可考虑在系统治疗基础上增加全脑放疗等局部治疗手段控制颅脑病灶，仍有望持续从该方案中获益。
赛普汀®（伊尼妥单抗）是中国第一个获批上市的 Fc 段修饰，生产工艺优化，具有更强 ADCC 效应的创新抗 HER2 单抗。与化疗药物联合，已被证明可以延缓 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者病情进展，并带来生存获益。
作为国家“十二五”生物制药重大专项项目，伊尼妥单抗于 2020 年 6 月获得 NMPA 批准上市，其上市打破了外资药企长达 18 年的抗HER2 单抗垄断地位，有力地推进了中国抗体生物药的自主研发热潮。
2020 年 12 月底，伊尼妥单抗通过了医保谈判，首次被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020 年版)》。目前，伊尼妥单抗被正式纳入 CSCO 乳腺癌诊疗指南和 CACA-CBCS 指南等国内权威指南，成为晚期乳腺癌全程抗 HER2 治疗的基础药物，在 2023 版CSCO 乳腺癌诊疗指南中被列为 HER2+晚期乳腺癌 H 敏感患者抗 HER2 治疗的 I 级推荐用药。
[1] Wenfeng Fang, Yuanyuan Zhao, Yan Huang, et al. Safety and efficacy of inetetamab in combination with pyrotinib in HER2 mutant patients with non-small cell lung cancer (NSCLC): An open-label, phase Ib trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 9105)
排版编辑：YJK
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