间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因作为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点之一，素有“钻石突变”之称。 随着ALK靶向药物的迅速发展，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经三代同堂。从第一代到第三代，ALK-TKI的应用为ALK融合阳性NSCLC患者带来瞩目的长生存获益。
为了传递国内外ALK阳性NSCLC最新治疗理念、分享最新学术进展、打破中外交流壁垒、建造高端学术交流平台，杭州东方临床肿瘤研究中心举办了“TOP-TALK ALK阳性非小细胞肺癌学术交流”系列活动，本期邀请吉林省肿瘤医院程颖教授、上海市肺科医院周彩存教授作为大会主席，加州大学欧文分校医学院 Sai-Hong lgnatius Ou教授、广州医科大学附属第一医院梁文华教授、吉林省肿瘤医院柳菁菁教授、华中科技大学协和医院孟睿教授担任授课嘉宾，特邀上海市肺科医院任胜祥教授、山东第一医科大学附属省立医院王彩霞教授共同参与讨论。中外学者齐聚一堂，希望通过本次会议给各位专家学者带来全新视角、全新思考。本文与您一起回顾会场之精华，共享学术之盛宴。
会议伊始，大会主席程颖教授与周彩存教授共同开场，他们表示，ALK阳性NSCLC治疗药物百花齐放、百家争鸣，其中洛拉替尼的表现备受关注。此外，本次会议还将围绕ALK领域前沿进展、ALK阳性NSCLC一线治疗策略、免疫治疗等重点话题展开深入讨论，使中外学者在交流中碰撞思想，在沟通中凝聚共识。
吉林省肿瘤医院 程颖教授
上海市肺科医院 周彩存教授
第一环节
主持：吉林省肿瘤医院 程颖教授
广州医科大学附属第一医院梁文华教授报告：NSCLC免疫治疗进展
在NSCLC免疫辅助治疗、新辅助治疗方面，既往IMpower 010、CheckMate 816研究提示，综合病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）来看，PD-L1≥50%的患者是真正获益人群。NeoCOAST研究探索了新辅助PD-L1抑制剂联合疗法的多种可能，结果显示，相比新辅助度伐利尤单抗单药方案，新辅助治疗采用度伐利尤单抗+oleclumab、度伐利尤单抗+monalizumab或度伐利尤单抗+damvatirsen联合方案，均可获得主要病理缓解率（MPR）改善。
在Ⅲ期不可切除的NSCLC患者中，既往开展的研究主要包括PACIFIC、PACIFIC-6、GEMSTONE-301研究、KEYNOTE 799研究、DOLPHIN研究等。其中GEMSTONE-301研究显示，无论是同步还是序贯放化疗，免疫巩固治疗后PFS均有获益。总之，上述研究结果均表明：放化疗联合免疫巩固治疗可获得较好生存结果，为患者带来显著的生存获益。
广州医科大学附属第一医院 梁文华教授
华中科技大学协和医院孟睿教授报告：EML4-ALK融合变体亚型对ALK抑制剂疗效的影响及思考
近年来，越来越多的数据提示ALK融合基因变体亚型会影响ALK阳性肺癌的生物学特征，并有可能影响治疗的疗效。在NSCLC患者中，ALK融合基因的常见配体为EML4基因，目前最常见的EML4-ALK的变体亚型包括V1、V2和V3。近期，有研究显示不同的EML4-ALK变体对ALK阳性NSCLC患者的预后有不同的影响，与V1相比，V3被认为是与不良预后相关的更高风险特征。另外，ALK不同变体亚型的患者接受ALK抑制剂治疗有不同的疗效。CROWN研究显示，洛拉替尼对于V1、V3患者疗效优于克唑替尼。既往研究显示，对于不同代的ALK抑制剂，不同变体亚型耐药突变发生率各不相同。对于V1、V3变体亚型的患者，三代ALK抑制剂洛拉替尼的PFS疗效数据较一代、二代ALK抑制剂均更具优势。
华中科技大学协和医院 孟睿教授
第二环节
主持：上海市肺科医院周彩存教授
Sai-Hong lgnatius Ou教授报告：ALK阳性NSCLC一线治疗策略
既往III期CROWN研究显示，洛拉替尼可改善初治晚期ALK重排阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。2022年吴一龙教授、周清教授团队公布了亚洲亚组36个月随访结果 [1]。数据显示，洛拉替尼一线治疗亚裔患者HR值低至0.24，相较对照组克唑替尼能够显著降低疾病进展或死亡风险高达76%，与全球人群结果高度一致。该研究结果显示亚洲亚组的疗效和安全性结果与总人群一致，洛拉替尼可作为ALK阳性亚洲NSCLC患者的一线治疗选择。从目前的研究数据来看，与1代、2代ALK TKI序贯3代ALK TKI治疗相比，一线治疗选择洛拉替尼可获得超过60个月的PFS，疗效更佳（图1）。目前ALK TKI已经三代同堂，未来还会有4代甚至5代ALK-TKI。希望未来加强对于ALK TKI单药、联合用药，以及耐药机制的探索，进一步助力精准治疗的选择。
ALK TKI序贯治疗的PFS
加州大学欧文分校医学院 Sai-Hong lgnatius Ou教授
吉林省肿瘤医院柳菁菁教授报告：ALK阳性NSCLC一线病例分享
患者，男性，63岁
现病史：患者于1周前无明显诱因出现咳嗽、痰中带血，为鲜红色血丝，就诊于外院行双肺CT显示右肺占位，不除外恶性肿瘤，未系统诊疗，为进一步治疗就诊。
临床诊断：右肺腺癌（cT2aN2M1c）IVB期（ALK阳性）；纵膈淋巴结转移，右侧心膈角区、右侧内乳区淋巴结转移，左肺转移，右侧胸膜转移，右侧股骨转移
一线治疗：2018.08.16~2022.12.23 洛拉替尼100mg Qd；2022.12.23~2023.2.3因新冠病毒感染停药；2023.2.4-至今，洛拉替尼100mg Qd。口服洛拉替尼PFS长达55个月，目前仍处于部分缓解（PR）状态。
治疗体会：洛拉替尼展现了优异的长生存获益，患者目前PFS已达到55个月，且仍在治疗中；患者在初次诊断时未发生脑转移，用药至今仍未出现脑转移，也进一步证实了洛拉替尼的脑保护作用；患者用药期间整体耐受性良好，未出现因不良反应减量或停药的情况。
吉林省肿瘤医院 柳菁菁教授
中外巅峰对话，精华荟萃
加州大学欧文分校医学院 Sai-Hong lgnatius Ou教授、吉林省肿瘤医院程颖教授、广州医科大学附属第一医院梁文华教授、华中科技大学协和医院孟睿教授、上海市肺科医院任胜祥教授、山东第一医科大学附属省立医院王彩霞教授共同出席了会议讨论。
Q1：洛拉替尼在中国获批并进入国家医保后，ALK阳性NSCLC的一线治疗会发生哪些变化？会给中国患者带来哪些临床获益？
王彩霞教授：Ⅲ期CROWN研究已证实了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中的有效性[1]，安全性良好。目前洛拉替尼已进入国家医保目录，临床可及性强，减轻了患者的经济负担，所以在临床中建议将其作为一线治疗的首选。
Q2：针对不同的ALK突变亚型NSCLC患者的一线治疗，您在用药选择方面有哪些建议？
任胜祥教授：孟睿教授的讲课中提到，对于不同的ALK突变亚型，不同的治疗药物在疗效方面存在较大的差异。我们可以针对不同的预后生物标志物，来选择不同的ALK抑制剂。目前来看，对于EML4-ALK V1、V3变体亚型患者、合并TP53突变的患者，三代ALK TKI均可带来更多临床获益。
Q3：一线治疗使用洛拉替尼的PFS获益远大于二线治疗使用洛拉替尼，这背后的机制是什么？
Sai-Hong lgnatius Ou教授：对于第一次治疗后出现耐药突变的患者，第二次治疗很难再取得更好的生存获益，且患者更容易出现复发/进展。另外，三代ALK TKI的设计并不是针对耐药突变的患者，所以为使患者尽可能达到较长的PFS，建议患者能够在一线治疗时就使用效果最好的三代ALK TKI洛拉替尼，让患者达到更长的PFS1。
Q4：能否分享关于肺部放疗联合ALK TKI洛拉替尼的治疗经验？
Sai-Hong lgnatius Ou教授：放疗和ALK TKI联合使用对肺部的毒性很大，令人担忧。为减少患者肺炎的风险，我们常规不会让患者转诊至放疗科接受放疗，建议通过介入、热消融技术治疗一般的外周结节。如果采用立体定向放疗治疗（SBRT），可以在洛拉替尼治疗停药一周时进行，以减少肺毒性。
讨论环节
最后，由Sai-Hong lgnatius Ou教授以及周彩存教授进行会议总结，两位教授表示，洛拉替尼有非常优越的PFS数据，这提示洛拉替尼有显著的疗效优势，是目前ALK阳性NSCLC一线治疗的首选。在此次会议中，与会嘉宾对ALK阳性NSCLC一线治疗及免疫治疗等临床热点话题进行了深入探讨，一些学者分享了各自的用药经验，本次中外对话卓有成效。期待未来有更多研究数据的公布，给予临床更多的信心，希望ALK阳性NSCLC的靶向治疗药物开发和临床探索取得更多进展。
下期预告
下期精彩继续，将由来自瓦尔德西布伦大学医院的Enriqueta Felip教授的带来关于肺癌领域最新进展、Post-ASCO等内容的授课，7月19日 19:30，期待与您共襄学术盛宴！
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1.Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
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