乳腺癌是我国女性发病率最高的癌症，并趋向年轻化，在15-44岁女性人群中，乳腺癌导致的癌症死亡人数最多[1]。早期乳腺癌的生存率很高，但仍有部分患者出现复发，降低其复发率、提高患者的总生存成为乳腺癌临床治疗的首要目标。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奈拉替尼强化辅助治疗能够显著降低人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的复发风险，改善患者生存，受到了国内外多部指南的推荐。本文特别分享一例新辅助治疗未达病理学完全缓解（non-pCR）的HER2阳性/激素受体（HR）阳性左乳浸润性导管癌患者的诊疗经历。该患者在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）辅助治疗1年后，进一步给与奈拉替尼强化辅助治疗1年，至今病情稳定。
病例分享专家简介
甘肃省肿瘤医院特需病房主治医师
甘肃省抗癌协会会员
参与省市级课题2项 发表学术论文6篇
参与编撰医学著作2部
患者基本信息
患者：女，年龄50岁，已绝经。
主诉：发现左乳肿块1年余。
家族史：无特殊。
既往史、个人史：否认家族性肿瘤病史及其他遗传病史，既往无基础疾病。
现病史：患者于1年前体检时发现左乳肿物，超声提示直径约7mm，无压痛，局部皮肤无红肿、发热、破溃及橘皮样改变，乳头无破溃、无溢液，未进一步检查，未予重视。近期患者自觉左乳肿物较前明显增大，且疼痛不适，为求进一步诊治遂来我院。患者自发病以来体重未见明显变化，精神可，饮食尚可，睡眠一般，大小便如常。
查体：双侧乳房目测基本对称，双乳表面皮肤无红肿、凹陷、橘皮样改变，双侧乳头无破溃、溢血、溢液，右乳未触及明显异常。左侧乳腺2点距乳头3cm处可触及一大小约4.5×4.0cm的质硬肿块，边界欠清，活动度差，无压痛不适，左侧腋窝可触及肿大淋巴结，质硬，活动度尚可，直径约1.5cm。右侧腋下及双侧锁骨上淋巴结未触及肿大。
辅助检查
乳腺超声：1.左侧乳腺1点距乳头10mm处见不规则、低回声光团，大小43×24×26mm，实性占位，边界不清，BI-RADS Ⅳc类；2.左侧腋窝淋巴结门结构消失，大小12×8mm。
乳腺核磁共振：1.左乳外上象限见团块状，考虑乳腺恶性肿瘤（BI-RADS V级），并左侧腋窝多发肿大淋巴结。（图1）
图1 影像学结果
胸腹部CT：未见明显异常。
全身骨扫描：未见异常。
左乳肿物穿刺活检病理：左乳浸润性导管癌，非特殊型，Ⅲ级，癌组织伴片状凝固性坏死。免疫组化结果：肿瘤细胞ER（3+80%），PR（1+30%），HER2（2+），Ki-67（+50%）。FISH检测扩增（图2）。
图2 左乳肿物穿刺活检
左腋下肿物穿刺涂片：查到癌细胞（图3）。
图3 左腋下肿物穿刺涂片
实验室检查：血常规（白细胞、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板）、生化（肝肾功能ALT等）均正常，心肺功能正常，肿瘤指标（CEA、CA153）正常。
临床诊断：左乳浸润性导管癌，T2N1M0 IIb期，HER2阳性、HR阳性。
入院后治疗经过
一、新辅助治疗：
2021年03月23日，开始行TCbHP方案治疗6个周期，具体治疗药物及剂量为曲妥珠单抗：首剂8mg/kg，以后6mg/kg，iv d1 q3w；帕妥珠单抗：首剂840mg，以后420mg，iv d1 q3w；多西他赛：120mg iv d2 q3w；卡铂：500mg iv d2 q3w。
疗效评价：PR。（图4）
图4 新辅助治疗影像变化
二、手术治疗：
2021年08月10日，行左乳癌病灶广泛切除术+同侧腋窝淋巴结清扫术。
术后病理：左乳浸润性导管癌，非特殊型，Ⅱ级，癌细胞变性明显，间质见大量泡沫细胞及胆固醇结晶沉积，上下内外基底切缘（-），皮肤（-）；检出左腋窝淋巴结（0/16），未见癌转移，并伴治疗后反应。MP分级：4级。免疫组化结果：ER（3+80%），PR-，HER2（2+），Ki-67（+20%）。（图5）
图5 术后病理
疗效评价：non-pCR。
三、术后辅助放疗及靶向治疗：
2021年09月28日，开始左侧乳腺区放疗。肿瘤靶区（GTV）：术中银夹标记旁开2cm，完成剂量25Gy/16F，3.25Gy/F；临床靶区（CTV）：左侧乳腺，完成剂量42.72Gy/16F，2.67Gy/F。
术后至2022年03月09日完成1年辅助妥妥双靶治疗，具体用药及剂量同新辅助治疗前。
四、术后辅助强化治疗
2022年04月20日开始给予奈拉替尼强化辅助治疗1年。奈拉替尼剂量递增方案：第1周，120g（3片）/d；第2周，160mg（4片）/d；第3-52周，240mg（6片）/d。内分泌药物治疗：来曲唑，2.5mg po qd。
在治疗前56天予止泻药预防治疗：洛哌丁胺，1-14天，4mg qid；15-56天，4mg bid；57-365天，4mg，按需使用，不得超过16mg/d。。
饮食建议：应禁止摄入乳制品、高糖、高脂和油炸食品、补液（建议每天6-8杯水）、少食多餐、建议BRAT饮食（即香蕉、大米、苹果酱和面包等低脂饮食）。
不良反应及处理：
腹泻：第1-2周间断出现腹泻 3级，给予洛哌丁胺处理后恢复至2级；第3周2级腹泻，1月后无异常。
肝损伤：第1月复查出现ALT及胆红素轻度升高，给予多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗2周后指标恢复正常，期间用药前后定期监测肝功变化。
皮肤干燥：第3月出现皮肤干燥脱屑，整个治疗期间使用保湿霜或乳膏，注意防晒。
甲沟炎：第5月出现甲沟炎1级，局部涂抹莫匹罗星软膏后好转。
专家点评
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组第一届副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会第一届肿瘤整形外科专业委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
甘肃省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
甘肃省肿瘤性疾病质控中心乳腺癌诊疗专家委员会共同主任委员
该患者体检时即发现左乳肿块，但未予重视，后病情进展遂来我院就诊。相对而言，乳腺癌属于预后较好的瘤肿之一，但仍存在一定的复发风险。一项关于乳腺癌近期和远期复发因素的研究结果表示：乳腺癌5年内的复发转移率为67.46％；≥５年复发转移率32.53％，其中≥7年复发转移率20.63%，≥10年复发转移率7.1%[2]，因此，科学降低乳腺癌远期复发转移率是临床治疗的重中之重。
强化辅助，奈拉替尼治疗进一步
降低患者复发风险
HER2是乳腺癌的重要驱动基因。对于HER2 阳性乳腺癌患者，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）》（下简称“指南”）[3]推荐TCbHP方案用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。本例患者在新辅助治疗6周期后，肿瘤明显缩小，疗效评估为PR。随即进行“左乳癌象限切除术+同侧腋窝淋巴结清扫术”治疗，术后病理显示为左乳浸润性导管癌，疗效评价为non-pCR。根据指南推荐[3]，术后予以局部放疗+靶向治疗，并进行1年的奈拉替尼强化辅助治疗。
此前，ExteNET研究已经证实，奈拉替尼强化辅助治疗1年可以显著降低侵袭性复发风险，可降低2年疾病复发及死亡风险达33%[4]，且具有预防脑转移优势。对于non-pCR患者，奈拉替尼治疗的5年无浸润生存（iDFS）率为85.0%（95%CI：77.0～90.4），绝对获益为7.4%（HR=0.60；95%CI：0.33～1.07）；5年无远处转移生存期（DDFS）率为86.8%（95% CI：79.0～91.9），绝对获益为7.0%（HR=0.61；95%CI：0.32～1.11）；8年总生存（OS）率为91.3%，绝对获益为9.1% （HR=0.47；95%CI 0.23～0.92），降低疾病死亡风险达53%（HR=0.47,95%CI 0.23-0.92，p=0.031）[5]。首个评估真实世界奈拉替尼术后强化辅助治疗有效性与安全性的多中心前瞻纵向观察研究——ELEANOR研究呈现了奈拉替尼在欧洲各国真实世界中的使用情况。期中结果显示[6]，151例患者（80.7%）接受了新辅助治疗（化疗联合抗HER2治疗），36例（19.3%）未接受新辅助治疗的患者术后接受了辅助治疗，其中抗HER2治疗主要为曲妥珠单抗（66.7%）；自完成曲妥珠单抗治疗到开始奈拉替尼治疗的中位时间为3.6个月（四分位距：1.8～7.3个月）；截止2022年5月2日，仍有46%的患者在接受奈拉替尼治疗，奈拉替尼治疗的中位持续时间为11.2个月（四分位距：0.9～12.0个月）。近期由浙江省肿瘤医院王晓稼教授和天津市肿瘤医院张瑾教授团队联合开展的探索HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗模式，并观察奈拉替尼强化辅助治疗在中国真实世界中的安全性及对患者生活质量影响的多中心、开放标签、单臂研究——NER-Tree研究[7]亦正在进行中。
科学管理，不良反应预防及处理
进一步提高患者生活质量
相比化疗，尽管靶向治疗存在高特异性、低毒性优势，但部分患者仍可能发生治疗相关不良反应，影响患者的治疗时长和生存获益，临床应注意预防并处理药物不良反应。由于治疗靶点的差异，不同靶向治疗的不良反应谱往往不同。
奈拉替尼治疗最常见的不良反应为腹泻[4,5]，通过洛哌丁胺预防或剂量递增给药模式可以显著减少该不良反应。《中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识》（下简称：共识）亦指出[8]，TKI导致腹泻时，应及时给予膳食调整、洛哌丁胺或静脉补液等对症治疗。本例患者在治疗前两个周期即给予洛哌丁胺预防治疗，并建议膳食调整，在治疗中1-2周出现3级腹泻，对应治疗后减轻为2级，1月后恢复正常。
此外，在患者用药期间，应定期进行肝功能、血常规监测，出现不良反应时及时对应处理。本例患者在治疗期间，出现了丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的轻微升高。ALT和AST升高是最常见的肝脏毒性表现，应密切监测肝功能变化，及时给予对症及保肝治疗，并对应调整靶向治疗方案及剂量：1级ALT或AST水平升高（<3倍正常上限）无需调整剂量；基线无异常的患者发生2级（3~5倍正常上限）异常可暂停治疗，直至恢复正常后重新开始治疗，剂量降低一个水平，但如基线时即存在异常的患者无需暂停或调整；无论基线水平是否正常，出现3级（5~20倍正常上限）上抬的患者均需暂停靶向治疗直至恢复正常水平；如出现4级（>20倍正常上限）或复发3级异常，即建议终止靶向治疗[8]。本例患者经多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗2周后，指标恢复正常。而对于皮肤干燥等皮肤不良反应的管理主要目标是主动减少发生和发展风险，88%的皮肤不良反应无需调整治疗剂量，在治疗开始时，建议患者使用温水、避免使用肥皂、应用无乙醇润肤霜每天保湿皮肤。同时，减少阳光照射，使用物理防晒霜。整体而言，该例患者的不良反应较少，且可控、可管理[8]。
综上，奈拉替尼1年强化辅助治疗可进一步降低患者疾病复发风险，且安全性良好。临床建议采用剂量递增方案以减少不良反应的发生，并可通过预防性腹泻治疗等提高患者的生活质量，增加患者的治疗依从性，从而使患者获益最大化。
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[3] 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023版）[M].人民卫生出版社.
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[7] Wang XJ, Ling F, Gao J, et al. A multicenter, open-label, single-arm, non-interventional real-world study to investigate the treatment patterns of neratinib in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 positive (HER2+) early breast cancer (EBC) in China: NER-Tree study. 2023 ESMO BC. Abstract 119TiP.
[8] 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组, 中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理共识专家组, 邵志敏. 中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识[J]. 中国癌症杂志, 2019(12).
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