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ALK POINT肺点·世界观 | 聚焦前沿，洞察未来，中外大咖共论ALK阳性NSCLC临床诊疗

2023年05月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）常见驱动基因之一，又被称为“钻石靶点”。目前ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经呈现出“三代同堂”的繁荣局面，极大地丰富了临床用药选择。如何合理布局成为临床思考的重点内容。2023年5月24日，“ALK POINT肺点·世界观 ALK阳性非小细胞肺癌中外学术交流大会”第三期盛大来袭。国内外肺癌领域大咖聚焦ALK阳性NSCLC的临床诊疗进行了广泛而深入的探讨，以启迪临床。

本次大会由上海市肺科医院周彩存教授担任主席，上海市肺科医院任胜祥教授担任执行主席。周彩存教授、任胜祥教授在致辞中表示，ALK融合基因相关研究进展飞速，本次会议很荣幸能够邀请到肿瘤领域知名专家带来精彩报告，并与各位共同探讨ALK阳性NSCLC的诊疗难点及未来方向，祝愿会议圆满成功。

大会主席：周彩存教授

执行主席：任胜祥教授

学术分享

来自澳大利亚墨尔本Peter MacCallum Cancer Centre的Prof. Benjamin Solomon首先带来CROWN研究更新。自2017年第一代ALK-TKI克唑替尼被FDA批准上市至今，ALK-TKI已经更新至第三代。随着新一代ALK-TKI洛拉替尼的研发及上市，ALK阳性NSCLC患者的预后得到了进一步改善。CROWN研究长期随访结果证实，通过盲法独立中心评价（BICR），洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的无进展生存期（PFS）长于克唑替尼（HR：0.27）；洛拉替尼一线治疗的中位PFS尚未达到，3年PFS率为63.5%，在基线脑转移患者（HR：0.10，95%CI：0.04-0.27）和无脑转移患者（HR：0.02，95%CI：0.002-0.14）中，洛拉替尼组均较克唑替尼组延长了颅内无进展时间。且在洛拉替尼治疗的112例基线无脑转移患者中，随访3年，仅1例发生了颅内进展，可见洛拉替尼不仅可以治疗脑转移，而且可以预防脑转移的发生。ALK阳性NSCLC患者多为年轻人，预防脑转移对患者而言十分关键。安全性方面，洛拉替尼治疗的安全性良好，治疗相关不良反应较少，常见不良反应多为1/2级，一般通过对应处理及调整剂量即可缓解，因不良反应导致永久停药率仅为7.4%。亚洲亚组的结果与整体人群相似。总之，CROWN研究的最新数据证实了洛拉替尼初治ALK阳性NSCLC患者的疗效，并支持其在基线脑转移和无脑转移患者中的应用。

学术分享：Prof. Benjamin Solomon

紧接着，上海市肺科医院周斐教授分享了ALK阳性NSCLC的前沿进展。靶向单药治疗方面，三代ALK-TKI洛拉替尼的结构进一步优化，独特的大环酰胺结构与激酶口袋位点结合得更加稳固，同时分子量更小、亲脂性更强，抗肿瘤活性更强，且更容易穿透血脑屏障，颅内疾病控制能力更强，能够为患者带来更佳获益。CROWN研究结果显示，洛拉替尼在亚洲人群中的获益与治疗意向人群（ITT）高度一致。此外，多种ALK-TKIs正在研发中，有的已初步显示出疗效，进一步丰富了ALK阳性NSCLC的治疗选择。多种联合治疗方案，如ALK-TKI联合免疫治疗、ALK-TKI联合抗血管生成药物、ALK-TKI联合化疗、ALK-TKI联合其他靶向药物、ALK-TKI联合手术等亦在进一步探索中。

尽管ALK-TKIs不断成功迭代，但仍受到耐药性的限制。ALK靶向治疗的耐药性大致可分为ALK依赖性（靶点上）和ALK非依赖性（靶点外，如旁路信号激活）。临床需要不同的ALK-TKIs针对不同ALK-TKI耐药群体进行治疗。第四代ALK-TKI如NVL-655、TPX-0131在临床前试验中均显示出对ALK复合突变的疗效，期待其Ⅰ/Ⅱ期临床结果的公布。旁路信号激活可能不会影响洛拉替尼的疗效，联合治疗可能是解决此类耐药问题的方法之一，目前临床研究正在探索中。在新辅助/辅助治疗领域，很多前瞻性研究正在开展，目前多处于Ⅱ期探索阶段，期待未来有大规模的Ⅲ期研究。

学术分享：周斐教授

巅峰对话

疗效及应用人群

中山大学附属肿瘤医院洪少东教授表示，CROWN研究为ALK阳性NSCLC一线治疗提供了新选择。从主要终点PFS来看，洛拉替尼较克唑替尼显著延长了患者的PFS，成为一线治疗的优先选择。虽然目前没有洛拉替尼与二代ALK-TKIs的头对头研究，无法断定其是否能够取代二代ALK-TKIs，但从数值来看，洛拉替尼治疗的PFS较二代ALK-TKIs更长。且不论伴或不伴脑转移，洛拉替尼均能带来显著获益。Prof. Benjamin Solomon提出，一代ALK-TKI克唑替尼无法有效通过血脑屏障，二代ALK-TKIs在脑转移患者中的颅内应答超过50%，而洛拉替尼的颅内疗效显著，且在基线无脑转移患者中使用洛拉替尼治疗可以很好地预防脑转移的出现，提示临床不应局限于脑转移患者，应在所有新诊断ALK阳性NSCLC中探索该药的应用可能性。有的患者疾病进展迅速，为了避免患者失去治疗机会，临床建议好药先用。目前洛拉替尼治疗4年、5年的中位PFS并未可知，但个人猜想，应该会有具有统计学意义的更长PFS，让我们静待结果的更新。

不良反应管理及治疗调整

大连医科大学附属第一医院王阿曼教授表示，对于ALK阳性NSCLC患者，靶向ALK基因的单药治疗可以取得一定的PFS和OS，同时临床也要考虑患者的生活质量及治疗不良反应。Prof. Benjamin Solomon表示，根据个人临床经验，洛拉替尼治疗相关不良反应具有剂量依赖性。CROWN研究显示，在包括脑转移在内的ALK阳性NSCLC中，洛拉替尼75mg治疗组和100mg治疗组的疗效非常相似。目前推荐剂量为100mg以确保其抗肿瘤活性，更好地预防/治疗中枢神经系统（CNS）疾病。临床希望尽可能地保护患者的CNS功能，如果洛拉替尼治疗可以使患者不用再需要进行全脑放疗的话，临床便可以有更多的选择。但在经过脑部放疗、或有精神病史/使用过抗精神病药物患者中，洛拉替尼治疗可能产生更加严重的CNS不良反应。如果发生CNS不良反应，个人建议暂停洛拉替尼治疗，待不良反应消失后再重新开始洛拉替尼治疗。

ALK-TKI耐药后的治疗选择

耐药是临床不可避免的问题，对此，周斐教授表示，如NVL-655、TPX-0131等第四代ALK-TKIs目前仅显示出在动物模型中的疗效，后期需要进行Ⅰ期、Ⅱ期研究来证实其在ALK阳性NSCLC中的疗效。Prof. Benjamin Solomon表示，NVL-655、TPX-0131的临床前研究效果不错，但TPX-0131因其毒性已停止研发。NVL-655目前正在进行早期临床研究，目前来说，如果洛拉替尼治疗进展，或许可以将其作为后线治疗方案。除此之外，个人在临床诊疗中发现ALK-TKI疗效不佳的患者可能对培美曲塞、卡铂、紫杉醇等敏感。此外，ALK-TKI治疗进展后再次活检可能是有用的，但对于大部分患者而言，很难再次进行活检，且后线治疗选择较为有限，如果临床出现新的疗法则建议进行再次活检以获取更多信息。

ALK-TKI未来研究方向探索

联合治疗：Prof. Benjamin Solomon表示，目前ALK-TKIs单药治疗的应答率达到70%~80%，在此背景下，可能在出现耐药突变等特殊情况下，我们才会考虑联合治疗方案。最近刚公布的对比奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药治疗局部晚期（ⅢB-ⅢC期）或转移性（Ⅳ期）表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC的FLAURA2研究PFS结果为阳性。从EGFR突变NSCLC的相关研究中可以看到联合治疗的临床获益，临床可能考虑ALK-TKIs的联合治疗，也在开展ALK-TKI联合免疫治疗等相关研究，但目前并不清楚免疫治疗是否能够带来获益。个人认为，ALK靶向治疗与其他通路抑制剂的联合可能是未来研究方向之一。当然随着治疗进展，临床可以采用不同的联合疗法来进一步延长ALK阳性NSCLC的生存期，推动ALK阳性NSCLC治疗“慢病化”。王阿曼教授表示，一般情况下，临床医生不会在一线治疗选择联合用药，但对于如ALK耐药突变患者、短期迅速进展患者、高肿瘤负荷患者等，可以在谨慎考虑疗效及药物毒性的情况下使用如ALK-TKI联合免疫治疗/抗血管生成药物等联合治疗方案。陕西省肿瘤医院赵征教授表示，近期一例T4N0M0 ⅢA期ALK阳性NSCLC患者在洛拉替尼治疗1个月后缩瘤效果显著，继续2个月的治疗，病情达到稳定状态。该患者术后病理显示，肿瘤缩小超过50%，仍可看到超20%的基因突变肿瘤细胞，二代测序（NGS）显示，基因突变丰度下降，但出现新的突变亚型。对于该患者，需要考虑针对EML4-ALK融合突变进行联合治疗。周斐教授表示，相信未来会开展更多相关研究，如在ALK-TKI治疗后进行局部放疗、射频消融等。

新辅助治疗：周斐教授表示，相比EGFR-TKIs，ALK-TKIs具有更强的抗肿瘤活性，个人认为，ALK-TKIs将在新辅助治疗中起到很好的作用，希望有更多相关研究。Prof. Benjamin Solomon表示，新辅助治疗其实是一个较为棘手的问题。不同于免疫治疗，ALK-TKIs新辅助治疗需要更深入地了解其耐药机制，考虑最佳辅助治疗策略，长期密切随访，以更好地联合用药。

专家讨论

大会总结

大会最后，任胜祥教授表达了对与会专家的诚挚谢意。本次大会不仅分享了CROWN研究的生存数据、不良反应数据，还深入探讨了洛拉替尼的一线应用、耐药机制及联合治疗策略，相信未来会有更多的重要的关键性临床研究数据，能为患者提供更多的治疗策略。Prof. Benjamin Solomon表示，近十年间ALK阳性NSCLC领域进展迅速，相信未来十年会有更多振奋人心的新发现，可以进一步延长患者生存，帮助患者走向治愈。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-ZZ