肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，2020年WHO全球癌症统计数据显示：2020年全球220万人被诊断为肺癌，其中180万人死于该疾病，占所有癌症死亡的1/5（18%），疾病负担严峻[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占80-85%[2]。
人类表皮生长因子受体2(HER2)基因突变在肺癌等多种恶性肿瘤中发生，其中2%-4% NSCLC患者中发生HER2突变[3-4]。目前临床HER2突变NSCLC的治疗效果及患者结局尚不理想，标准治疗药物疗效有限，亟需靶向HER2突变的新型治疗药物。
本文特邀姜丽岩教授针对本次ASCO大会上部分HER2靶点相关的NSCLC领域重要进展以深入探讨。
专家介绍
姜丽岩 教授
主任医师，博士生导师
·上海交通大学附属胸科医院 呼吸内科
·NMPA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任
·上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任
·中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员
·国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员
·中国医药教育协会副会长、常委理事
·中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
·中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长
·中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
·上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员
·中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委
·上海市药理学会药物临床试验专委会委员
·国家科技专家库评审专家
·上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家
·上海市科学技术奖励评审专家
·上海市医疗技术临床应用能力评估专家
·Shanghai Chest杂志执行副主编
荆棘丛生，HER2突变NSCLC亟需更优治疗方案
HER2 基因是ErbB 家族成员之一，是一种重要的原癌基因，具有酪氨酸激酶活性[3]。HER2 基因的致癌性激活可通过基因扩增、突变或蛋白过表达引起，发生在包括乳腺癌、胃食管癌和结直肠癌等多种癌症中[3-4]。非小细胞肺癌 (NSCLC) 中HER2突变是一种独特的分子亚型，往往预后不佳。Zhou J等研究结果显示，44例晚期HER2突变NSCLC患者自确诊晚期后，中位总生存期仅9.9个月[5]。
到目前为止，2023 CSCO指南推荐的HER2突变NSCLC的一线治疗仍为含铂化疗，但传统化疗对 HER2 突变 NSCLC 的疗效十分有限且伴随严重不良反应[4,6]，联合血管生成抑制剂可能优于单独化疗，联合程序性死亡受体 1(PD-1) 抑制剂可能劣于单独化疗[3]。
随着研究的不断深入，非选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在HER2突变的NSCLC患者中显示出轻微获益，客观缓解率(ORR)为0%-19%，中位无进展生存期(mPFS)仅3.0-7.6个月，且针对HER2 20外显子插入突变疗效不佳[3,7]。临床对于高效且可耐受的HER2靶向治疗药物的需求仍然迫切。
近年来，具有选择性的新型TKI已投入临床研发，并在HER2突变的NSCLC患者中展现出具有希望的活性 [3]。其中，BI在研HER2抑制剂BI 1810631研发进展迅速。
BI 1810631独特作用机制“大揭秘”[8]
BI 1810631 是一种新型、EGFR野生型信号保留、选择性HER2 TKI 药物，作为一种针对含有HER2 酪氨酸激酶结构域(TKD)突变(包括20外显子插入突变)的 NSCLC 的口服治疗药物正在研发进程之中。
BI 1810631通过选择性地与 HER2 受体的TKD突变区域(包括20外显子插入)进行共价结合，阻断异常下游信号传导，同时保留野生型 EGFR 信号传导(图1) ，以实现HER2 TKD突变的优良选择性抑制。
图 1. BI 1810631作用机制[8]
Beamion Lung 1——BI 1810631治疗HER2突变NSCLC首次人体试验[8]
Beamion Lung 1是一项 BI 1810631 单药治疗的 I期、开放标签、非随机、多中心首次人体试验(NCT04886804)。试验包括2部分（图2）：剂量递增(Ia期)和剂量扩展(Ib期)，Ia期旨在确定最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D）, 并探索口服BI 1810631单药治疗HER2阳性晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学(PK)、药效学(PD)及初步疗效。Ib期则将评估RP2D对HER2 TKD突变阳性的预处理非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。
在 Ia 期，对伴有任何 HER2变异的晚期/转移性实体瘤患者的连续队列给与递增剂量的 BI 1810631 单药治疗，口服给药，每日一次 (QD) 或每日两次 (BID)。Ib期最初将招募30例 HER2 TKD 突变阳性、既往经治的 NSCLC 患者进入队列1，包括20外显子插入患者。随着 Ib 期研究的进行，可能会开放其他队列，包括既往初治的患者队列。
图 2. Beamion Lung1研究设计[8]
Ia 期剂量递增的主要终点：确定MTD（定义为任何研究方案的MTD 评估期间(第1周期)真实的剂量限制毒性发生率≥33%且风险 < 25%的最高剂量）；MTD评价期发生剂量限制毒性（DLT）的患者人数。次要终点：整个治疗期间发生 DLT 的患者数量；第1天和第15天的 BI 1810631 PK 参数。Ib 期剂量扩展的主要终点：客观缓解率。次要终点：客观缓解持续时间；疾病控制率和疾病控制持续时间；无进展生存期；整个治疗期间发生 DLT 的患者数量；第1天和第15天的 BI 1810631 PK 参数。
Beamion Lung 1研究将确定BI 1810631单药治疗HER2变异实体瘤患者的MTD和RP2D。剂量扩展队列则将提供BI 1810631单药治疗含HER2 TKD突变(包括20外显子插入)的NSCLC患者的初步疗效数据。
曙光初现，BI 1810631为HER2突变NSCLC患者带来更多期待[9]
今年6月，目前规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议——美国临床肿瘤学会年会(ASCO年会)上公布了Beamion Lung 1研究的最新数据。
截至2023年01月23日，来自于美国、荷兰、日本和中国的36例患者接受了治疗。患者包括NSCLC(n=22)、结直肠癌 (n=3)或其他肿瘤 (n=11)。大多数患者(n=26)伴有病理性HER2突变(ex20ins：n=23)。中位既往全身治疗线数(范围)：2.5(1-8)。12例 患者(33%)接受既往 HER2 靶向治疗。患者接受BI 1810631 15、30、60、100、150 mg BID(n=3/3/4/4/3)或60、120、180、240 mg QD(n=5/4/5/3)。中位治疗周期数为4(范围1-14)。20例患者正在接受治疗。迄今为止，已观察到3例DLT(2级水肿 [60 mg BID]、3级贫血 [60 mg QD]、3级 ALT 升高 [180 mg QD])。两种方案均未达到MTD。25例患者 (69%) 报告了治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 为腹泻 (n=10)、贫血 (n=5)、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、ALT升高、低白蛋白血症(所有n=4)、低钙血症、AST升高、皮肤干燥、GGT升高(所有n=3)。3例患者发生3级TRAE(贫血/GGT 升高 [n=1]、ALT升高 [n=2])。在所有剂量水平下均观察到较强的初步疗效。在22例可评价的 NSCLC患者中，10例达到缓解(均为部分缓解PR；均为ex20ins)，11例为SD。2例其他肿瘤(食管癌；胆管癌)患者也达到PR。
2023 ASCO初步数据表明，BI 1810631在 HER2变异阳性实体瘤患者中具有良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。
总结
本次2023 ASCO大会上更新的BI 1810631首次人体试验结果数据显示出良好的抗肿瘤活性与安全性，给予临床以全新期待，相信BI 1810631作为选择性靶向HER2的新型TKI药物，势必为患者带来更多获益。后续BI 1810631单药治疗剂量及联合用药方案研究将陆续进行，随着研究的不断进展，HER2突变NSCLC的治疗将会有进一步的突破，HER2突变NSCLC患者也将迎来更优治疗选择。
1. Sung H, et al. CA Cancer J Clin . 2021 May;71(3):209-249.
2. 中华人民共和国国家卫生健康委员会, 等.中国合理用药探索, 2022, 19(9):28.
3. Zhang S, et al. Thorac Cancer . 2023 Jan;14(1)91-104.
4. Cooper AJ, et al. J Clin Oncol . 2022 Mar 1;40(7)693-697.
5. Zhou J, et al. Ther Adv Med Oncol . 2020 Jun 27;12:1758835920936090.
6. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023版》
7. Riudavets M, et al. ESMO Open . 2021 Oct;6(5)100260.
8. Heymach J, et al. Clin Lung Cancer. 2023 Mar;24(2)e65-e68.
9. Heymach J, et al. 2023 ASCO 8545
审批编号：SC-CN-12865
有效期至：5/29/2024
排版编辑：Chris
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