随着恶性肿瘤的治疗进入“精准治疗”时代，越来越多的肺癌驱动基因被发现，针对不同的肺癌驱动基因也有越来越多的靶向药物被研发出来。其中，最具代表性的是针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶向治疗，其明显改善了晚期EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存，并开启了肺癌个体化治疗时代。解放军总医院肿瘤内科赵宏教授结合临床研究证据以及丰富的临床经验，为大家深入解读EGFR靶向一线治疗的临床思考。
从事肿瘤内科临床工作20余年，比较擅长肺癌的综合治疗；掌握其他常见实体肿瘤的常规诊疗工作。
EGFR靶向治疗快速发展，为患者赋能，但仍存在诸多问题亟待解决
EGFR-TKIs自20世纪90年代末进入临床研发，是肺癌治疗从化疗时代逐步迈入靶向治疗时代的标志。当前，我国已经有了三款一代靶向药物：埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼，两款二代药物：达可替尼、阿法替尼，三款三代药物：奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼等药物获批上市，且均为这部分患者的标准治疗选择（表1）。同时，在此基础上还衍生出来一代联合化疗/抗血管生成治疗、三代联合化疗/抗血管生成治疗等不同的治疗策略。
表1 第一\二\三代EGFR-TKI的批准时间
回顾EGFR靶向治疗的重大研究，随着一系列靶向药物对比一线含铂化疗的临床研究结果（图1）的公布，可以发现，一/二代EGFR-TKIs的中位PFS较化疗组基本呈现更好的获益。一/二代EGFR-TKIs的相继获批和适应症拓展研究，为临床治疗带来重大突破的同时，也带来了新的挑战，获得性耐药如同悬在EGFR阳性NSCLC 患者头顶的“达摩克利斯之剑”。三代EGFR-TKIs应运而生，但是，三代EGFR-TKIs进展后的后续临床治疗需求就会成为需要考虑的主要问题。在临床实践过程中，一线治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者，大致存在两种方案：序贯策略：一代或二代先行一线治疗，耐药后行基因检测T790M状态，若阳性则换三代二线治疗；好药先行：直接采用三代EGFR-TKIs一线治疗。但如果将三代EGFR-TKIs用于一线治疗，其发生未知耐药突变的概率要明显高于二线治疗，且三代EGFR-TKIs一线治疗的耐药机制更加复杂，耐药后的选择变得极为有限，这是需要极力避免的局面。
表2 EGFR-TKI靶向治疗的重大事件
一\二\三代EGFR-TKIs用于一线还是二线？单药还是联合？更有效还是更安全？肿瘤治疗已经进入了精准治疗的时代，如何结合患者的实际情况，在安全和有效性之间寻求平衡，作出最优的临床决策是所有医学界同仁共同需要解决的问题。
EGFR-TKIs三代同堂，合理选择优化管理才能带来更长生存
靶向治疗后的生存获益需谨慎解读
FLAURA研究是探索奥希替尼对比一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。数据显示奥希替尼一线治疗PFS明显优于一代，一代治疗进展后约31%交叉奥希替尼，因而这部分患者OS可能受到交叉治疗的影响，OS比较虽达到统计学差异，但置信区间已经接近1.0。AURA3研究探索了奥希替尼对比化疗二线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，化疗组进展后约73%交叉至奥希替尼治疗，其PFS有明显差异，但OS已经无统计学差异（图1）。
图1 FLAURA研究与AURA3研究的研究终点
在FLAURA研究中，如果一代耐药后交叉到奥西替尼治疗的患者比例增加，还是否会有明显差异呢？这一猜想在2023年ELCC公布的APPLE研究中获得证实。APPLE研究是在初治局部晚期/转移性EGFR常见突变NSCLC患者中比较了三代奥希替尼一线治疗和一代吉非替尼序贯奥希替尼（82%患者PD后接受奥希替尼），结果显示，18个月OS率在两组之间并没有差异（84.4% vs 82.3%，HR=1.01）。克服/延迟耐药是EGFR阳性晚期非小细胞肺癌的重要主题，因此在驱动基因阳性患者中，多线靶向治疗成为可能，临床试验中交叉治疗不可避免，这会影响整体的OS结果。后续治疗越多，耐药机制越复杂，一线治疗的选择非常重要，有效率更高或者是有效时间越长，对后续影响越大。
如何优化EGFR靶向一线治疗
OPTIMAL研究中厄洛替尼和化疗一线治疗EGFR阳性肺癌的PFS为13.1个月 vs 4.6个月，但两个治疗组的OS没有能很好地拉开。厄洛替尼中位OS为22.8个月，化疗中位OS为27.2个月，分析是有部分患者仅使用厄洛替尼或化疗后就不进行治疗了，比例分别是36.6%和22.2%；而接受厄洛替尼和化疗序贯治疗的OS显著改善为30.39个月，这说明敏感突变患者优先给予TKI，但全程要考虑得到其他治疗的机会，总体来说，治疗越长、治疗种类越多(副作用小)，才能活得越长。
NEJ009 是首个评估一代 EGFR-TKI 和铂类双药联合化疗对未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者疗效的 III 期研究。与单独使用吉非替尼相比，联合治疗方案以可接受的安全性改善了 PFS，说明联合治疗延迟耐药发生，此外，该方案还可能预防早期耐药的发生，让患者更可能接受后续治疗，这样患者就活得越长。
基于以上研究，OPAL II期研究作为首个评估三代EGFR-TKI联合含铂双药化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC患者安全性和有效性的研究。三代EGFR-TKI的耐药机制相比一代或二代EGFR-TKI更异质更复杂。为了预防或延迟复杂的耐药机制，开发一线联合治疗策略至关重要。OPAL研究结果展示，三代靶向药联合培美曲塞和铂类化疗，继而用培美曲塞维持，全组ORR达到90.9%，PFS长达31个月。FLAURA2 III期研究旨在评估奥希替尼单药对比奥希替尼联合铂类和培美曲塞一项治疗EGFR突变阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌患者也正在随访中。JO25567研究、NEJ026研究和CTONG1509研究都是一代EGFR-TKIs联合抗血管生成药物，结果显示PFS均有明显获益，然而OS是没有差别的（表3）。
表3 JO25567研究、NEJ026研究和CTONG1509研究的PFS和OS
那么三代联合抗血管生成药物是否有益呢？WJOG9717L作为第一项比较贝伐单抗联合奥希替尼与奥希替尼单药在一线治疗的II期研究，结果显示贝伐单抗联合奥希替尼组vs.奥希替尼组ORR为86% vs 82%，而且中位PFS(22.1 vs 20.2个月；HR：0.862；P=.213)、OS（均未达到）同样没有显著改善。一种解释是由于毒性不耐受，导致贝伐单抗只能短暂应用（中位33.4周），一线奥希替尼治疗的PFS通常是超过18个月的，因此贝伐单抗较短的持续使用时间不太可能对PFS产生积极影响。当后续治疗越来越多，治疗时间越来越长，如果用OS来评价一线方案可能会产生很大偏差。另外很多的联合治疗研究终止并非完全因为肿瘤增大，也有很多是因为副作用使患者不得不停止治疗如果。研究在研究设计中采取一些措施来避免或者减轻副作用出现，或能得到不一样的结果。在一线治疗时不仅要注重治疗强度，还要注重治疗持久性，才能使治疗更有效果。
从实战出发，探讨EGFR阳性NSCLC患者的治疗选择
注重EGFR靶向治疗前的基因检测
通过基因检测精准划分人群，对于肺癌患者来说意义尤其重大，不光可以指导靶向用药，还具有评估预后、辅助监测复发和耐药等多重作用。Challenge研究是一项前瞻性、全国多中心、开放标签、单臂、II期研究，旨在评估在无法获得病理诊断且ctDNA检测到EGFR敏感突变（EGFR 19del 和/或21L858R）的晚期肺癌患者中接受一线埃克替尼治疗的疗效，结果显示，ctDNA EGFR突变指导的一线埃克替尼治疗ORR为52.6%，DCR为84.5%，中位PFS为10.3个月，中位OS为23.2个月，且耐受性良好，未出现预期外的不良反应。Challenge研究提示，基于血液ctDNA的EGFR突变检测可以帮助无法获得病理诊断的晚期肺癌患者进行临床决策制定和精准治疗选择，使得更多患者获得精准治疗的机会；同时，基于任何一种方法的血液ctDNA EGFR检测结果指导下的临床结果均具有可比性，均可助力该特定患者群体的精准诊疗决策。
基于EGFR不同突变亚型选择治疗方案
EGFR突变是肺癌患者中最常见的靶点之一，其中最为常见的“黄金”突变EGFR外显子19缺失（Ex19del）和外显子21（L858R）突变就占到了全部原发性EGFR突变的近90%，称为经典突变，对TKI敏感，用TKI治疗相比传统化疗有更长的PFS。相对来说，Ex19del型的患者预后更好，而L858R型靠EGFR靶向药单药治疗，很难达到真正的获益。除Exon19 del和Exon21 L858R以外的所有EGFR突变被称为少见突变，约占EGFR突变的10%-20%，包括发生于18-21外显子上的多种突变，如18外显子 G719X（Exon18 G719X）、20外显子 S768I（Exon20 S768I）、20外显子插入（Exon20 ins）和21外显子 L861Q（Exon21 L861Q）。相比敏感突变，少见突变的总生存期更短，TKI缓解率更低。与一代EGFR-TKIs相比，EGFR少见突变对二代EGFR-TKIs（阿法替尼等）的敏感性更强（表4）。EGFR20号外显子T790M突变则是最常见的一代、二代TKI的耐药机制。
表4 EGFR TKI治疗EGFR非经典突变NSCLC汇总
此外，除经典突变和少见突变，EGFR突变与TP53突变由于不存在类似驱动基因之间的互斥性，因此常会发现EGFR与TP53共突变的情况，患者的总体预后也会更差，需要考虑靶向联合治疗。
临床真实世界与临床研究存在差异
我们知道，临床研究的入组条件和治疗期间各种处置措施控制都非常严格，而在临床真实世界中不可能完全按照临床试验的要求来做。例如在肺癌的临床研究中，既往当患者PD后（根据RECIST标准，肿瘤增大≥20%或出现新病灶）就需要换用其他治疗方案，PFS截止。而在实际的临床中，对靶向治疗后的寡进展、寡新发病灶、缓慢进展与广泛进展都是区别对待的。
一项回顾性研究对145例伴寡转移(<5个转移灶) 进行分析，一线TKI+局部根治性治疗（放疗、手术或两者皆有)；35.2%的患者所有病灶均接受局部治疗 (All-LAT)，37.9%接受了原发肿瘤或寡转移局部治疗，26.9%未接受任何局部治疗。结果显示ALL-LAT组PFS显著延长（20.6 vs 15.6 vs 13.9个月），OS也显著改善（40.9 vs 34.1 vs 30.8个月）。对于在临床实际中如何选择靶向治疗，赵宏教授结合个人临床经验分享了一些个人见解：
- 基线有症状的脑转移、原发性T790M突变，给予三代TKI
- 对罕见突变二代TKI有较好疗效，优先考虑阿法替尼、达克替尼，可减量
- 对于>70岁(75)、骨髓及肝肾功能差、基础病史、活动能力差以及有个人意愿，考虑单用TKl治疗:
- 其他病人更多考虑联合治疗:抗血管、PEM+CBP化疗、局部治疗
- 对于非颅内转移及非T790M+的病例，从一代TKI开始治疗
靶向治疗联合其他治疗方案
靶向治疗与其他治疗方案联合应用时，可以考虑以下几点：
- 对于双肺满布结节、癌性淋巴管炎、阻塞性肺炎、呈现血道转移特点、发展较快的患者，初始建议可以采用靶向联合抗血管生成治疗
- 对于基线存在广泛转移、肿瘤负荷较大、合并突变的年轻患者，建议可以采用靶向联合化疗
因为靶向治疗是抑制而不是杀灭肿瘤的机制，当与联合放疗、化疗，才能最大程度清除肿瘤，延缓耐药和转移，而且这种联合在进展前更有意义。对于肺癌这种易转移、死亡率高的疾病，应该采取积极的治疗，赵宏教授提到，那么什么是积极治疗呢，有两个原则：一是全程安排争取更多方式的治疗，减少副作用的影响；二是重视及时的局部治疗，而非消极的等待进展。
总结
EGFR-TKI已成为 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗，不断提升患者的生存获益。如今EGFR-TKI已经发展至三代、四代，如何优化选择更适合的一线EGFR-TKI治疗对于延长患者生存至关重要。基于此，赵宏教授也提出了个人的见解，首先，应该根据突变类型和药物特点选择晚期一线治疗，考虑患者是否存在脑转移、原发性T790M突变、少见突变、L858R、特殊人群等；其次，晚期患者一线治疗选择性地给予联合治疗：选择性给予TKI+抗血管、TKI+化疗、TKI+放疗等联合治疗；积极处理因联合治疗导致的副作用，减少非PD引起的中断、更改治疗；正确认识PD，各类PD灵活处理，PD前的积极处理等。期待未来会有越来越多新型治疗方案的问世，为EGFR突变阳性晚期 NSCLC患者提供更多的选择，也带来更长久的获益。
排版编辑：肿瘤资讯-Jessica
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