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ALK POINT肺点·世界观 | 中外大咖共话ALK阳性NSCLC前沿进展，引领肺癌诊疗新未来

2023年05月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，靶向治疗效果显著。随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的更新迭代，患者预后得到了极大改善。为了进一步延长患者生存，优化临床治疗策略，探索耐药、脑转移等的解决方案，2023年5月9日，“ALK POINT肺点·世界观 ALK阳性非小细胞肺癌中外学术交流大会”于云端盛大开启。众多国内外肺癌领域大咖齐聚一堂，聚焦临床需求，解读前沿热点，展望未来发展。

会议伊始，大会主席、广东省人民医院吴一龙教授进行了精彩致辞。吴一龙教授在致辞中表达了对与会专家、学者的热烈欢迎及诚挚感谢，并希望各位专家能够集思广益，共同探索ALK阳性NSCLC诊疗未来，与会人员都能有所收获，共同促进肺癌精准诊疗发展。

大会主席：吴一龙教授

学术分享

来自辉瑞公司的药物化学专家Prof. Paul Richardson首先分享了洛拉替尼的研发历程。肺癌是全球致死率第一的恶性肿瘤。NSCLC约占所有肺癌的85%，其中5%为ALK阳性患者。早在2007年，临床已经在NSCLC患者中发现ALK融合基因。一代ALK-TKI克唑替尼于2011年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，并在全球得到了广泛的认可和应用，降低了患者的癌症负担。但克唑替尼不可避免会产生耐药，克唑替尼治疗进展后应该如何治疗？为了解决此问题，延长患者生存，同时提高药物的中枢神经系统（CNS）渗透率，降低脑转移发生率，提高激酶的选择性，降低不良反应的发生风险，三代ALK-TKI洛拉替尼进行了药物结构的优化。

洛拉替尼不仅借鉴了克唑替尼的成功经验，并创新地采用了大环酰胺结构，能够高度选择性地结合ALK激酶，有效克服当时已知的所有克唑替尼耐药突变，同时具有更高的血脑屏障穿透率，并有效降低了CNS毒性。在临床研究中，洛拉替尼亦展现出强大的临床活性和良好的耐受性。CROWN研究显示，相比克唑替尼，洛拉替尼一线治疗为患者带来了更为显著的生存改善。

学术分享：Prof. Paul Richardson

复旦大学附属中山医院胡洁教授紧接着分享了CROWN研究的最新数据。CROWN研究是一项旨在探索洛拉替尼 vs 克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效及安全性的开放标签、随机、多中心、Ⅲ期研究。全球23个国家、104个研究中心共同参与了这项研究。入组患者按1:1比例随机分配至洛拉替尼组、克唑替尼组，分层因素包括CNS转移和种族等。主要终点是盲态独立中心评估（BICR）的无进展生存期(PFS)。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR、总生存期（OS）和安全性。

研究结果显示，截止2021年9月20日，洛拉替尼组中位随访36.7个月，BICR评估的PFS仍未达到（克唑替尼组中位随访29.3个月，PFS：9.3个月）。洛拉替尼一线治疗显著降低疾病进展或死亡风险达73%（HR：0.27），三年PFS率高达63.5%（克唑替尼组：18.9%），是目前唯一超过60%的ALK-TKI。此外，在预防及治疗脑转移方面，洛拉替尼亦表现出很好的疗效。在基线存在可测量的脑转移病灶患者中，洛拉替尼一线治疗的颅内ORR高达83%，较对照组的ORR获益差值达60%，颅内病灶的完全缓解率（CR）达到72%，令超过2/3的脑转移患者实现了颅内病灶的完全缓解。对无脑转移患者，洛拉替尼一线治疗的3年无颅内进展率高达99%，112例患者在超3年随访中仅1例出现颅内进展。安全性方面，洛拉替尼一线治疗耐受性良好，因不良反应而永久停药的发生率较低。2022年的ESMO大会中更新的亚裔人群亚组数据显示，洛拉替尼在亚裔人群中展现出了和整体人群一致的疗效，同时为我国临床实践提供了强有力的循证医学证据。

学术分享：胡洁教授

巅峰对话

结构优化，疗效确切，ALK阳性NSCLC治疗优选洛拉替尼

Prof. Paul Richardson表示，对于未经治疗但已有ALK突变的NSCLC患者，既往部分散在的临床数据支持洛拉替尼作为一线/二线/三线治疗方案进行治疗；对于诊断为ALK阳性NSCLC的患者，临床同样可以使用洛拉替尼。吉林大学第一医院崔久嵬教授亦表示，相比小环结构而言，洛拉替尼能够更好地穿透血脑屏障，血浆游离度高，能够获得更好的应答，取得更好的临床疗效。除了药物疗效，在选择一线治疗药物时，还需全面考虑药物的安全性、经济性等因素。洛拉替尼一线治疗具有良好的安全性，且已经进入医保，使更多患者能够用得起这个药物。因此，临床建议患者一线选择洛拉替尼进行治疗。

中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授表示，临床应“好药先用”，洛拉替尼为ALK阳性NSCLC带来了治疗新希望。既往个人认为对于克唑替尼治疗耐药患者，临床可以选择二代ALK-TKIs进行治疗，但二代ALK-TKIs治疗耐药后，临床可以使用洛拉替尼这一“杀手锏”进行治疗。随着CROWN研究数据的公布，该想法已经被改变。对于ALK阳性NSCLC一线治疗应该选择最佳的治疗药物——洛拉替尼。而对于已经发生耐药的患者而言，洛拉替尼也可改善他们的生存结局。

克服耐药，道阻且长，临床探索新思路

耐药是临床研究重点内容，Prof. Paul Richardson表示，ALK-TKI耐药机制非常复杂，随着临床研究的不断深入，可能还会有下一代ALK-TKI。除了此次强调的基因突变，发生耐药还可能是由于一些通路的上调，接下来临床可能会针对这些通路的改变来开发对应药物。但这一过程充满了挑战性，洛拉替尼从第一次化合物的合成到临床验证，从小环结构到大环结构的优化，使用了七年的时间。此外，崔久嵬教授表示，针对不同基因突变可以研发不同的靶向药物。洛拉替尼可靶向的基因突变较为复杂，有时临床需要新的药物或联合方案来针对不同的通路改变。

安全可控，可管理，临床致力患者获益最大化

针对洛拉替尼可能产生的颅内毒性问题，李峻岭教授表示，根据既往应用洛拉替尼治疗的有限经验发现，绝大多数患者使用洛拉替尼治疗后，耐受性良好，临床并不需要过度担心。Prof. Paul Richardson表示，在进行分子设计的时候，研究者们就对于药物的颅内毒性方面进行了考量。临床需要平衡药物的疗效及安全性，需要有良好的血脑屏障穿透性以及很好的选择性，来尽可能规避颅内毒性问题。胡洁教授认为，洛拉替尼治疗不良反应发生率较低，且可控。如果患者出现相关不良反应，可以通过药物管理或专家会诊来缓解/治疗患者症状。如果出现三级及以上的不良反应，临床可以通过调整洛拉替尼的剂量，并密切监测来进行管理。如果出现CNS不良反应，通过减量或停药可以很好地逆转或减轻此不良影响。

前景可待，未来可期，努力探索ALK阳性NSCLC治愈可能

随着靶向治疗的不断发展，ALK阳性NSCLC的OS较之前有了明显改善，但对于转移性NSCLC依旧无法治愈。首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授表示，在疾病治疗过程中仍存在着诸多挑战，如ALK-TKIs的脱靶耐药机制、ALK-TKIs在早期肺癌新辅助/辅助治疗阶段的应用、术后ALK阳性NSCLC患者的治疗等均有待探索。目前在中国有6个ALK-TKIs可供选择，从成本-效益角度而言，是否都需要？对此，吴一龙教授回应到，ALK-TKI不同于EGFR-TKI，随着ALK靶向药物的不断更新，PFS、OS都得到了进一步的改善，这也是临床需要的。华西医院王永生教授表示，联合治疗策略是一个较好的考虑方向（如联合局部放疗），同时临床也需要更多的新药研发（如ADC类药物、新一代ALK-TKI）。吴一龙教授提出，临床需要更加精准地进行患者选择，此外，未来也可考虑在新辅助/辅助治疗阶段探索洛拉替尼的应用价值。

讨论环节

大会总结

在诸位专家的热烈讨论中，本次大会逐渐迎来尾声。本次大会聚焦ALK阳性NSCLC前沿进展，深入探讨临床痛点，启迪临床诊疗思路，洞见未来研究方向，可谓是干货满满，精彩纷呈。吴一龙教授表示，感谢各位专家、学者及广大同道的参与和支持，此次大会圆满成功，让我们共同期待下一次的相会！

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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