近年来，肿瘤发生及发展机制、临床治疗领域均取得了巨大进展。尽管如此，科学家们和肿瘤学家们也仍面临着巨大的挑战，这些挑战包括：如何进一步剖析与抗肿瘤治疗、生物标志物开发相关的分子和细胞学机制、如何进一步改善患者治疗后的生活质量等。近日，顶尖学术期刊《细胞》（CELL）邀请全球著名肿瘤学家进行分享，在这篇名为“The next big questions in cancer research”的文章中，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉等九位全球权威专家阐述了他们所认为的未来几年内癌症研究需要解决的重要问题。
问题1：免疫治疗是否存在性别差异？
点评专家：澳大利亚彼得麦卡伦癌症中心Sherene Loi
Sherene Loi教授专注于乳腺癌研究领域，因此更习惯于从女性的角度观察抗肿瘤治疗的疗效和不良事件的发生。目前免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）已经成为早期三阴性乳腺癌患者的常规治疗药物。但是近期Sherene Loi教授等人在小鼠模型中发现，免疫检查点抑制剂可能会使卵巢炎性水平升高，从而导致卵母细胞储备降低。如果这一发现在人类中得到验证（即该类药物可能导致过早绝经和不孕），那么对于育龄女性来说，其影响是巨大的。令人惊讶的是，在Ⅲ期临床试验中，很少有人会去专门评估药物对生殖或生育造成的长期影响，而这些药物现在在根治性场景中得到了常规的应用。
对于不同性别，或不同组织学特征的患者而言，其免疫相关不良事件、免疫应答水平是否存在差异仍有待完全阐明。此外，尽管长期以来，无论是癌症的发病率、预后还是治疗反应都存在性别差异，但是其潜在的分子机制仍远未明了。因此，未来临床试验和生物标志物研究也应考虑对药物（尤其是免疫检查点抑制剂）的性别特异性短期/长期疗效数据进行收集。随着免疫靶向药物治疗后癌症幸存者的数量不断增加，这些问题将变得越来越重要。
问题2：如何对肿瘤病灶“斩草除根”？
点评专家：美国辉瑞Jeffrey Settleman
在过去的二十年中，精准医学的发展带来了许多抗癌药物。然而，针对一些相对常见突变的探索并没有带来更多的治疗机会，这表明肿瘤树上“低垂的果实”几乎已经被摘完了，目前所能取得的收益正越来越少。此外，由于肿瘤内部异质性的存在，新型靶向药物几乎不可避免都会出现耐药性。当前许多获批的靶向疗法看上去更像是有效地修剪了“肿瘤树的分支”，而并未能拔出“肿瘤树的根”（肿瘤树的根是指部分癌细胞亚群，这类癌细胞的活性似乎与驱动肿瘤细胞增殖的信号通路无关）。这类“树根般”肿瘤细胞的存在可能限制了晚期癌症患者治愈的可能。
新兴技术（包括单细胞基因组学、活细胞成像等）的出现，或可为阐明肿瘤细胞“动态可塑性”的潜在机制提供契机，这是发现单个癌细胞内部“弱点”（这些“弱点”在多细胞分析中并不容易揭示）的新治疗策略的关键一步。此外，科学家还需要更深入地了解表观遗传调控对肿瘤内部异质性的影响，从而有效地破坏构成单个肿瘤的表型不同的共存细胞状态。在这些进展的基础上，临床医生或许有望为患有致命恶性肿瘤的患者带来持续的缓解，并可能最终治愈这些患者。
问题3：如何开展靶向肿瘤生态系统的治疗策略？
点评专家：瑞士洛桑大学、路德维希癌症研究所Johanna A. Joyce
如何阐明并治疗极其复杂、多样的肿瘤微环境（TME），这是目前癌症治疗领域一个尚需解决的重要问题。幸运的是，近年来肿瘤学家们在这方面取得了许多重要进展，离实现这个目标更近了一步。目前泛癌种研究（结合单细胞分析、空间转录组学）揭示了连接TME中不同细胞类型的复杂细胞生态系统，并确定了该系统的“空间生态位”。总体而言，TME可作为癌细胞与血管、免疫细胞以及基质细胞之间相关作用的枢纽。
因此，在未来几年中，研究者不仅应该关注针对单个类型肿瘤细胞的治疗策略，还应采用全面、系统性的治疗策略，将所有TME组分纳入考量，综合性地识别和针对这些关键枢纽成分。同时，TME是多种强效免疫抑制机制的关键驱动因素，因此，在结合免疫治疗的情况下，靶向TME的疗法或有望为肿瘤治疗领域带来巨大进展。
问题4：我们不仅需要“登月计划”，我们还需要“登陆计划”！
点评专家：印度塔塔纪念医院、塔塔纪念中心C.S. Pramesh
目前经济发展水平较低或中等的国家或地区癌症负担较为显著，但全球近90%的癌症研究主要在经济发展水平较高的国家或地区开展，这似乎不太合理。当针对全球研究重点进行头脑风暴时，癌症控制方面具有全球经验的专家确定了五个广泛的主题领域（即癌症“登陆计划”，以此对应癌症“登月计划”），具体而言，这五个广泛的主题领域为：
降低晚期癌症患者的负担；
通过以解决方案为导向的研究，改善癌症治疗的可及性、可负担性以及临床结局；
对癌症干预措施和技术进行国家层面的健康经济学评估；
质量改进和实施研究；
利用数据支持的强大技术来改善癌症控制水平。
这五方面主题领域并不是经济发展水平较高的国家所需要优先考虑的问题。然而，这些问题是全球大多数人群面临的癌症方面的关键问题。
问题5：我们是不是忽视了联合治疗的作用？
点评专家：荷兰癌症研究所Rene Bernards
抗癌治疗的一个主要障碍是治疗耐药性。艾滋病大流行带来的经验是，使用多种具有非重叠耐药机制的药物会使一种高突变率的致命疾病慢性化。因此，使癌症成为慢性疾病原则上很简单——开发高效的联合治疗方案。一个实际问题是，目前无论是已批准的还是正在开发的抗癌药物总数已经远远超过1000种，这也就潜在形成了近乎无数的治疗组合。
尽管目前几乎所有癌症相关信号通路都已经有了相对应的药物，但科学家们仍然过分重视对新靶点药物的开发。不出所料的是，这些新型药物也都遇到了耐药性的问题。近年来，科学家们已经开发出了新技术，这种技术可以识别出活性远远超过单药治疗的强效药物组合。这种合理的药物联合策略或能延缓晚期患者耐药性的发生，并为早期患者带来潜在治愈可能。与寻找更多的药物靶点相比，学术研究人员通过专注于寻找现有药物的高效组合，或能为患者带来更多的临床益处。
问题6：如何增强新抗原特异性免疫应答？
点评专家：中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉
免疫疗法（包括检查点抑制剂）的面世，为癌症患者带来了新的治疗希望，但目前只有少部分患者接受免疫疗法有效。免疫疗法存在多方面、高度个性化的耐药机制，例如T细胞排斥、缺乏肿瘤免疫原性、抗原呈递干扰等。利用癌细胞固有的非自身特性来增强特异性免疫反应或可有助于克服耐药性。
新抗原来源于但不限于癌细胞内在改变，如SNV、Indels、融合和剪接变异体，是目前产生抗肿瘤免疫反应最有前景的靶标。新抗原疫苗接种（如mRNA或多肽递送）和工程化T细胞输注（如KRASG12D TCR-T）可以刺激和扩增新抗原特异性T细胞，并最终识别和杀伤新抗原呈递癌细胞。这些靶向新抗原的免疫治疗旨在发挥更加特异性的免疫选择压力，并促进不同个体实现广泛和可持续的应答。未来有必要开展新抗原靶向疗法联合免疫增敏治疗的相关临床试验，以证实该策略的疗效并确定这些免疫干预措施的具体贡献。
问题7：探索生物标志物、癌前病变和生物样本
点评专家：美国亚利桑那大学Juanita L. Merchant
Juanita L. Merchant教授指出，目前癌症研究领域还存在三大主要问题。首先，生物标志物和药物靶点可能是同一分子或同一信号通路内的分子，但生物标志物并不会带来毒性或脱靶效应方面的担忧。因此，从理论上讲，生物标志物更有可能在新疗法之前实现临床应用。如果一种生物标志物具有高度特异性，其实用价值将更受关注。
其次，生物标志物或可应用于癌前病变的识别和监测。在胃癌和食管癌中，化生细胞是癌前病变细胞群，其存在表明器官的慢性损伤（通常为炎症）已经启动转化。与这些胃肠道癌症一样，在其他类型肿瘤中还有其他被认为是癌前病变的状态，但目前尚缺乏广泛可用的生物标志物来评估患者筛查的时间和频率。第三，不同人种/种族的生物样本对于发现、表征和实施有用的临床生物标志物至关重要。为此，肿瘤学家需要更努力地培训更多的研究人员，以涵盖流行病学、癌症生物学和临床试验等多个领域。
问题8：建立心脏肿瘤学的医生与科学家平台
点评专家：美国加利福尼亚大学旧金山分校Javid Moslehi
目前许多新型抗癌疗法均可能在治疗期间或患者生存期间为其带来心血管不良反应。肿瘤心脏病学是一个不断进展的领域，其涵盖的内容不仅仅包括药物毒性。目前Javid Moslehi教授等人已经建立了强大的临床计划，并正在进入肿瘤心脏病学这一未知的领域。例如，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者可能会发生暴发性心肌炎，为了探明这其中的潜在关联，目前Javid Moslehi教授等人已经创建了临床前模型，并证实免疫检查点抑制剂可能对心脏产生了以前未被认识的作用。此外，他们利用阿巴西普挽救了小鼠相关疾病表型，并通过早期临床数据证实这是心肌炎的有效治疗策略。
问题9：罕见肿瘤治疗研究不应该被忽视
点评专家：美国Broad研究所、丹娜法伯癌症研究所William R. Sellers
据估计，罕见肿瘤占所有癌症诊断的20%~24%。目前，罕见肿瘤的诊断和治疗仍面临着巨大的困难。首先，患者、患者样本和患者结局数据分散在不同地区和医疗中心，不同病例报告互相孤立，研究人员难以对罕见肿瘤以及治疗疗效进行全面了解。其次，由于病例分散，目前针对罕见肿瘤患者开展及时和稳健的新疗法临床试验存在很大困难。
最后，罕见肿瘤的临床前研究受到严重限制，这包括：缺乏合适的癌细胞系、类器官或原代来源的异种移植模型等等。这些因素的存在使得发现新的靶点或验证治疗假设将极具挑战性。不幸的是，目前罕见肿瘤研究上的资金花费也十分有限。然而，许多罕见肿瘤都具有相对简单的基因组特征，这意味着创新疗法的面世很可能会为患者带来显著的长期影响。
Loi S, Settleman J, Joyce JA, et al. The next big questions in cancer research. Cell. doi: 10.1016/j.cell.2023.01.037
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