由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了艾布拉姆森癌症中心的Kim A. Reiss教授在今年ASCO GI大会上所分享的DNA损伤修复缺陷型（DDR）胰腺癌免疫联合治疗的最新探索，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
近年来，胰腺癌已经从完全无靶向药治疗的疾病变成一种具有多种可针对性治疗靶点的胚系和体系突变性疾病。尽管这些突变的发生率较低，但是，随着时间的延长，这些靶点亦会逐渐扩充。因此，我们有必要针对所有胰腺癌，尤其是晚期患者进行第二代测序（NGS）检测，以明确患者是否存在这些变异。
靶向维持治疗，为无法治愈胰腺癌患者提供了新的治疗模式
胰腺癌患者的体细胞检测包括广泛的DNA分析、RNA测序以及免疫组化。RNA测序是寻找融合最佳的方法，免疫组化主要用于检测HER2扩增。那些具有BRCA/PALB2突变的DDR胰腺癌患者是接受靶向治疗最多的胰腺癌患者群体。随机的Ⅲ期临床研究，比较了奥拉帕利和安慰剂在具有胚系BRCA突变的铂敏感转移性胰腺癌患者中的疗效。研究结果显示，对于具有BRCA1/2胚系突变的转移性胰腺癌患者在一线进行含铂化疗至少16周之后，再使用奥拉帕利维持治疗，对比安慰剂组，几乎使得患者的无进展生存期（PFS）增加了一倍（7.4个月vs3.8个月）。正是基于该研究，使得奥拉帕利获得了FDA的批准用于一线含铂化疗后具有BRCA1/2胚系突变的转移性胰腺癌的维持治疗（图1）。
图1: FDA批准奥拉帕利适应症
另外一项研究是将Rucaparib用于维持治疗的单臂研究，该研究在体系或胚系BRCA1/2或PALB2突变的人群中评估了Rucaparib用于维持治疗后带给患者的PFS，进一步扩大了使用PARP抑制剂进行维持治疗的患者群体。与此同时，该研究还纳入了腺泡癌和腺鳞癌患者，最终的中位PFS长达13.1个月，亦使得Rucaparib被纳入了美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中（图2），作为患者新的治疗选择。
图2: NCCN指南纳入了Rucaparib
这两个研究首次为无法治愈的胰腺癌患者，提供了非细胞毒的维持治疗方法，创造了新的治疗模式。当然，也许应该将化疗放在诱导治疗的地位，而非一直使用直至出现了耐受性或过大的毒性。
PARP抑制剂与PD-1/PD-L1单抗的协同抗肿瘤作用
那些对于化疗持续具有治疗反应的患者，可能亦具有独特的生物学特性，例如：具有同源重组修复缺陷、可靶向的治疗靶点以及不错的免疫适应性。因此，亦可以尝试靶向或免疫治疗。此外，临床观察发现通过化疗即可实现缩瘤的患者，相比那些肿瘤快速进展的患者，使用免疫治疗所产生的治疗反应可能更大。而临床前研究还表明，PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）还具备协同作用。例如：在小鼠模型中就发现，PARP抑制剂可以使肿瘤更具有免疫原性，让其更容易被免疫系统识别。PARP抑制剂与PD-1单抗联合可以使得小鼠的CD8+T细胞增加，相比单独使用PARP抑制剂，抗肿瘤效果更优。此外，研究还发现，不论是PARP抑制剂单独使用抑或是PARP抑制剂与ICIs联合，都不能在裸鼠模型中产生疗效，表明免疫系统对于PARP活性的发挥至关重要（图3）。
图3: PARP抑制剂与免疫治疗协同作用的临床前研究
基于该临床前研究的结果，在该领域又开展了两个研究。其一是SWOG 2001研究，该研究针对具有胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者，进行奥拉帕利联合帕博利珠单抗进行维持治疗的探索；其二是POLAR研究，该研究分别评估了三个组别使用奥拉帕利联合帕博利珠单抗进行治疗后能够带给患者的PFS时间。其中，第一个组别是具有BRCA/PALB2突变的患者，第二个组别是具有非典型HRD突变的患者。第三个组别是不具有变异，但是，在进行含铂治疗后能够达到PR或CR的患者（图4）。目前，这些研究都还在进行受试者招募。
图4: 正在进行的PARP抑制剂＋PD-1单抗维持治疗的研究
PARP抑制剂与CTLA-4单抗的联合治疗探索
当然，除了PD-1/PD-L1单抗之外，我们也应该考虑其他的ICIs药物。根据癌症基因组图谱（TCGA）数据库中胰腺癌样本抑制性免疫检查点的表达水平可知，CTLA-4在T细胞浸润性肿瘤中的含量更高，表明CTLA-4被上调来抑制T细胞系统的启动。此外，在已完成的BRCA1突变的卵巢癌小鼠模型中发现，PARP抑制剂与PD-1/PD-L1单抗不具备协同作用，而与CTLA-4单抗具备协同抗肿瘤作用。研究者通过系列研究发现了其中缘由，可能是由于PARP抑制剂联合CTLA-4单抗，增加了炎症性T细胞募集细胞因子。并且，增加了效应T细胞。因此，这些发现促使了研究者进行PARP抑制剂联合CTLA-4单抗的研究。近期，针对铂治疗后至少4个月无进展的晚期胰腺癌患者开展了一项Ⅰb／Ⅱ期临床研究。患者在入组后按照1：1的比例被随机分配，分别接受尼拉帕利联合纳武利尤单抗（纳武利尤单抗组）以及尼拉帕利联合伊匹木单抗（伊匹木单抗组）治疗。该研究的主要终点是PFS（图5），研究时间是从维持治疗开始进行计算的。
图5: Ⅰb／Ⅱ期临床研究设计
研究结果显示，纳武利尤单抗组患者的中位PFS为1.9个月，6个月的PFS率为20.6%，而伊匹木单抗组的中位PFS达到了8.1个月，6个月PFS率达到了59.6%。因此，该研究达到了主要研究终点（图6）。在接受PARP抑制剂联合CTLA-4 单抗治疗的患者，在1年后约有1／3均未出现肿瘤进展。
图6: Ⅰb／Ⅱ期临床研究结果
在基线水平方面，各组患者在转移部位、接受铂类治疗时间、CA199水平、白蛋白水平、KRAS突变率、粒/淋比值方面均未存在差异。为了排除DDR变异状态对于结果的干扰，移除了不具备DDR变异的患者，并再次进行了分析，结果未发生改变（图7）。
图7: Ⅰb／Ⅱ期临床研究移除不具备DDR变异患者的结果
针对该结果，研究者认为了解具备治疗反应和不具备治疗反应患者的生物学特性非常重要，而CTLA-4单抗和PD-1单抗在这些患者中的作用可能亦存在差异。因此，研究者正在小鼠模型中进行转化研究。观察具有更好T细胞适应的肿瘤，是否具备更优的疗效。此外，还搜集了用于全外显子测序的血液和活检组织，以便进行HRD评分。
特定胰腺癌人群，能够从免疫联合治疗中得到更多获益
当前，由于大家都意识到对于初始化疗具备治疗反应的患者，相比不具备治疗反应的患者，具有独特的基因组学或免疫组学特征。因此，包括以色列、法国、美国等国家，正在针对一线治疗后达到疾病控制状态的胰腺癌患者，开展免疫维持治疗的研究（图8），希望研究结果能够早日产出。
图8: 正在开展的免疫维持治疗的探索
在一项仅纳入12例具有DDR突变的晚期难治性胰腺癌（10例）／胆管癌（2例）的临床研究中，患者使用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗后，获得了高达42%的客观缓解率（ORR），显示出研究者在DDR缺失的胰胆管癌患者中进行免疫治疗研究的热情。总之，对于大多数患者而言，细胞毒化疗依旧是诱导治疗后的标准维持治疗。对于具备BRCA/PALB2突变的患者，PARP抑制剂是一种具有较低毒性的治疗选择。而与免疫治疗联合进行维持治疗可能使得这些肿瘤负荷较低，而且免疫系统尚未耗竭的患者会获得更多的获益。此外，具备BRCA/PALB2突变的患者具有独一无二的生物学特性，或许可以针对患者的同源重组修复缺陷、免疫微环境、相应靶点进行治疗。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
https://qiniuvideo.liangyihui.net/190.pptx
排版编辑：肿瘤资讯-xiaodong
苏公网安备 32059002004080号
