目前乳腺癌的发病率已经超过肺癌，成为全球第一高发癌症。乳腺癌的高度异质性、在治疗过程中分子分型的转变给临床决策的制定带来了极大挑战。本文特别分享一例Ⅳ期右乳腺浸润性癌伴多处转移的高龄女性患者由初诊时luminal B HER2阴性转变为三阴型乳腺癌（TNBC）的多线治疗病例。回顾诊疗过程，采用长春瑞滨+卡培他滨双节拍治疗获得11个月的无进展生存期（PFS）。在此，【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院李俏教授深度解析该患者的治疗方案，为此类患者的临床治疗提供优化思路，以期进一步延长患者生存，改善患者的生活质量。
病例分享专家简介
北京协和医学院临床医学内科博士
参与多项国家重点课题
发表SCI论文及核心期刊10余篇，总IF＞40分。
患者基本信息
患者：女，初诊年龄73岁。
主诉：发现右乳乳腺肿块1月余。
既往史：2型糖尿病10余年，现服用阿卡波糖治疗中，未规律监测血糖；高血压10余年，苯磺酸氨氯地平治疗中。否认结核、肝炎等传染病史。否认心脏病病史。否认药物过敏史。否认食物过敏史。预防接种史不详。
个人史：生于原籍，自由职业。否认吸烟及饮酒史。
月经史：已绝经20余年。
婚育史：适龄结婚，孕1，产1，母乳喂养，育有1女，爱人已逝，女儿体健。
家族史：否认乳腺癌、卵巢癌等肿瘤疾病家族史。
查体：身高155cm，体重57Kg，体表面积（BSA）=1.52m2，心肺腹无异常，双下肢无水肿。一般状态：美国东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）评分为1分。
辅助检查
2020年05月16日行CT检查，结果显示：右侧乳腺腺体肿胀，多发结节及小片强化，考虑恶性，请结合乳腺检查；左乳散在类结节；右侧腋下、前胸壁肌间隙及肌壁间、锁骨上、颈后三角、颈深链、颌下、腮腺内及纵隔1区、3A区多发肿大淋巴结，考虑转移；左锁骨上、余纵隔多发小淋巴结；右侧胸锁乳突肌锁骨端较增厚、强化，亦倾向转移。2020年05月22日行骨扫描，显示全身骨骼未见明显异常放射性分布。2020年09月14日行超声心动图，显示二、三尖瓣少量返流，EF 64%。2020年09月14日行血常规、血生化，未见明显异常。
病理活检：2020年5月18日，行乳腺穿刺活检，结果显示：乳腺浸润性癌。免疫组化结果显示：AR(+,80%强阳)，CK5/6(-)，E-cad(-)，EGFR(2+)，ER(-,0%)，HER2(1+)，Ki-67(20% +)，P53(30%+)，PR(+,20%弱阳)，TOP2A(1+)。
2021年09月29日，行淋巴结穿刺病理显示：右锁骨上淋巴结增生的纤维组织中可见分化差的癌浸润，结合病史及免疫组化染色，符合乳腺癌转移。免疫组化结果显示，E-cad(-)，ER(-,0%)，Ki-67(+15-20%)，PR(-,0%)，HER2(1+)，GATA3(3+)，AE1/AE3(3+)，PD-L1(22C3)(CPS：10-20)。基因突变检测提示：未发现BRCA1、BRCA2、MLH1、MSH2及其他DNA损伤修复(DDR)基因胚系致病突变。穿刺活检结果提示为三阴型乳腺癌。
临床诊断：
右乳腺浸润性癌 Ⅳ期 luminal B HER2阴性型→三阴型；锁骨上、颈后三角、颈深链、颌下、腮腺内、纵隔、右腋窝淋巴结转移
2型糖尿病
高血压
治疗经过：
一线治疗：2020.05.04-2020.10.01 行紫杉醇脂质体+卡铂治疗6周期。
治疗方案：紫杉醇脂质体 270mg 静脉输注 d1+卡铂450mg 静脉输注 d1；每3周为1周期。
最佳疗效为疾病稳定 (SD)。2020.10.10患者复查CT，右颈后组淋巴结4.7*2.0cm，右侧颈深组淋巴结0.9cm，提示疾病进展，PFS1为5个月。
二线治疗：2020.10.21-2021.09.15 行长春瑞滨+卡培他滨双节拍治疗15周期。
治疗方案：长春瑞滨40mg，每周第1、3、5天口服用药+卡培他滨500mg，每天3次，持续口服用药；每3周为1周期。
最佳疗效为PR。2021.02.26复查CT示右颈后组淋巴结缩小63.8%，2021.05.28复查CT示右颈后组淋巴结缩小超78.7%，提示患者部分缓解；2021.09.17复查CT示右颈后组淋巴结维持缩小，右侧颈深组淋巴结增大，提示疾病进展，PFS2为11个月（表1，图1）。
表1. 双节拍化疗疗效评估
图1. 双节拍化疗影像学结果（上：右颈后组淋巴结；下：右侧颈深组淋巴结）
三线治疗：2021.10.08-2022.02.20 行艾立布林治疗6周期。
治疗方案：2mg 静脉输注 d1，d8；每3周为1周期。
最佳疗效为PR。2022.01.12、2022.02.25复查CT提示4周期最佳疗效PR，6周期后腋窝病灶较前增大（图2），提示疾病进展，PFS3为4个月。
图2. 影像学结果对比
四线治疗：2022.03.03-2022.03.24 行多柔比星脂质体+信迪利单抗治疗2周期。
治疗方案：多柔比星脂质体 40mg 静脉输注 d1 +信迪利单抗 200mg 静脉输注 d1；每3周为1周期。
2022.04.22 CT检查示：右侧腮腺区、右侧颈深链、双侧锁骨上区、纵隔（1R、2R区）多发肿大淋巴结，较前增多、增大，部分融合呈片状软组织增厚，提示疾病进展。PFS4为2个月。
五线治疗：2022.04.14-2022.07.01 行白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗治疗3周期，后加用顺铂化疗1周期。
治疗方案：白蛋白紫杉醇 400mg 静脉输注 d1 +贝伐珠单抗 400mg 静脉输注 d1；每3周为1周期。加用顺铂静脉输注3天，40mg d1，30mg d2，30 mg d3。
最佳疗效疾病稳定（病灶缩小，SDa），3周期时疾病稳定（病灶增大，SDb），加用顺铂1周期，2022.8.25脑MRI：侧基底节区见一结节影，需警惕转移。PFS5为2.6个月。
六线治疗：2022.09.01-2023.01.05 行安罗替尼+环磷酰胺治疗。
治疗方案：安罗替尼10mg d1-d14+环磷酰胺 900mg 静脉输注 d1；每3周为1周期。
2022.09.14复查CT提示疾病稳定（图3），2023.01.05后患者回当地治疗。
图3. 2022年09月14日CT检查结果
治疗回顾
专家点评
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国研究型医院学会乳腺专业委员会青委副主委
中国初级卫生保健基金会乳腺专委会常委兼秘书长
北京乳腺病防治学会健康管理专委会秘书长
北京健康促进会乳腺癌防治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术委员会副主委
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治专委会常委兼青委主委
JCO中文版、CANCER中文版、《中华乳腺病杂志（电子版）》、《临床与病理杂志》、《中国医学前沿杂志》编委。
乳腺癌的高度异质性在临床诊疗中需给予充分考虑。该例患者初诊时为Ⅳ期luminal B HER2阴性右乳腺浸润性癌，病理特征倾向于TNBC，因此需结合分子分型、病理特征与患者情况等因素制定治疗方案。患者年龄较大，初治时即为晚期，且伴锁骨上、颈后三角、颈深链、颌下、腮腺内、纵隔、右腋窝淋巴结多处转移，病情较重。相较于乳腺癌其他亚型，TNBC的预后更差，临床需求尚未满足。直至目前，化疗一直是TNBC的主要治疗方案，GAP研究结果再次证明，较GP方案（吉西他滨联合顺铂），AP方案（白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂）一线治疗转移性TNBC可以显著延长患者的中位PFS，中位OS亦有延长趋势[1]。因此，本例患者一线给予紫杉药物+铂类进行标准治疗。经过6周期的AP方案，患者取得的最佳疗效为SD，PFS为5个月。
节拍化疗采用相对高频次、低剂量、持续应用的给药方式，将抗肿瘤的主要作用机制由直接杀伤肿瘤细胞转移为抗肿瘤血管、调节免疫和对肿瘤细胞的抑制，从而在抑制肿瘤的同时，减轻不良反应的发生。长春瑞滨作为晚期乳腺癌治疗的主要抗微管类化疗药物之一，拥有口服剂型使用方便等优势，是节拍化疗的理想选择。VICTOR-2研究[2]探索了长春瑞滨联合卡培他滨双节拍化疗治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效及安全性，结果显示，80例HER2阴性患者的临床获益率达到48.8%（一线治疗为45.7%，二线治疗为51.1%），一线治疗的中位至疾病进展时间（TTP）为7.9m，二线治疗为7.2m，且3/4级不良事件发生率低，整体治疗耐受良好。基于该研究的结果，该病例二线治疗给予长春瑞滨联合卡培他滨双节拍口服方案，取得了良好的治疗效果——最佳疗效为PR，PFS2达11个月，且耐受性良好。
二线治疗进展后，淋巴结穿刺病理提示TNBC。考虑到药物可及性，三线选择艾立布林进行治疗， PFS3为4m。患者病情再次进展后，考虑该患者的PD-L1 CPS表达是10-20分，为免疫治疗的参考因素，因此，四线治疗选择了蒽环联合免疫治疗方案，最佳疗效PD，PFS4为2m。随后，患者病情又再次进展。根据中国晚期乳腺癌规范化诊疗指南（2022）[3]及多项紫杉类药物联合贝伐珠单抗显著地改善患者PFS的多中心临床研究结果，对该患者进行了化疗联合抗血管的尝试，但是效果不佳。多项临床研究探索提示小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）抗血管生成药物治疗乳腺癌具有可行性[4]，后线也给予患者安罗替尼联合化疗治疗。
回顾该患者的治疗过程，该患者原发灶活检为luminal B型，但是在二线治疗后淋巴结转移灶活检病理类型为TNBC，我们看到了对转移灶再次活检并行病理免疫组化的必要性。其次，对于该难治性复发人群，我们必要时可选择基因检测（如BRCA检测）来为患者筛选治疗方案。另外，该患者为HER-2低表达（免疫组化1+）的人群，根据患者实际情况，可选择采用ADC类药物，如DS-8201、戈沙妥珠单抗或参与临床试验等。该例患者为Ⅳ期，高龄，免疫组化提示近似于三阴型乳腺癌，相对难治的患者，二线双口服节拍为患者带来了相对较长的PFS，达11个月，最佳疗效PR，病灶缩小超78.7%，耐受性良好且使用方便，提高了患者的依从性，对临床实践有着很好的启迪，可见双节拍化疗可以为高度异质性晚期HER2阴性乳腺癌患者带来较好的临床获益。在抗肿瘤药物日趋丰富的今天，兼顾治疗方案的安全性、有效性、患者状态和药物可及性等多种因素，做好排兵布阵，有望帮助患者取得更长更优的生存获益。
[1] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 白蛋白结合型紫杉醇治疗乳腺癌的中国专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):203-211.
[2] Cazzaniga M E , Cortesi L , Ferzi A , et al. Metronomic chemotherapy with oral vinorelbine (mVNR) and capecitabine (mCAPE) in advanced HER2-negative breast cancer patients: is it a way to optimize disease control? Final results of the VICTOR-2 study[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2016, 160(3):501-509.
[3] 中国晚期乳腺癌规范化诊疗指南（2022）.
[4] 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6): 523-530.
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