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肺多形性癌病情凶险，节拍口服长春瑞滨联合免疫治疗为患者带来新希望

2023年04月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

节拍化疗采用相对低剂量、高频率应用细胞毒化疗药物的模式，通过不同的机制在保障疗效同时减轻不良反应，为联合方案的探索提供了有利条件。目前口服抗微管药物长春瑞滨软胶囊常用于节拍化疗，其与不同PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用在驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中大放异彩。肺多形性癌发病率较低、恶性程度高，临床研究中入组的病例数有限，目前暂无针对性的治疗方案。本文分享一份肺多形性癌术后2月复发使用节拍长春瑞滨软胶囊联合卡瑞利珠单抗治疗PFS已达23个月的病例，一起探讨如何帮助少见NSCLC患者取得更长更优的生存获益。

病例分享专家简介

高佳仪

北京协和医学院 2021级博士研究生
研究方向肺癌免疫治疗

病例介绍

基本情况：男，83岁，右肺多形性肺癌术后2月，于2021年5月就诊我院。既往高血压7年，药物控制可；2020年12月脑出血卒中；2014年发现双侧颈内动脉、双侧锁骨下动脉狭窄，均支架置入术后。吸烟50余年，0.5包/日，戒烟3年。

既往治疗经过：2020年12月，患者因出血性脑卒中住院期间检查发现右肺上叶实性结节。2021年3月于外院行右肺上叶尖段切除+胸腔粘连松解术+纵膈淋巴结清扫术，术后病理示肺多形性癌，3.2*2.8*2.1cm，伴有低分化鳞癌及低分化腺癌，可见巨细胞成分，可见脉管侵犯，未见气道播散，肿瘤侵及胸膜。免疫组化：CK7（+），NapsinA（-），CK20（-），P53（弱+），Ki67（85%+），P40（+），CD56（-），CgA（-），Syn（-），CK5/6（+），TT-1少部分（+），ALK（-）。基因检测：驱动基因（-）。PD-L1: TPS 40%。

2021年5月PET/CT提示：右肺上叶术区高代谢条片影、右侧胸壁及右侧第4前肋多发代谢活性增高，首先考虑术后改变；以下所见考虑转移可能，必要时进一步结合病理学检查：1）右肺胸膜下、右侧胸膜多发结节（较大者2.5*1.8cm，SUVmax 70.9）及局限性增厚，代谢活性增高；2）纵膈3A区、8区及右侧内乳区多发高代谢淋巴结；3）双侧肾上腺结节，左侧为著，大小2.3*1.8cm，SUVmax 55.6。

图1. 2021年5月 PET/CT 结果

诊断：肺多形性癌 T2aN2M1c IVB期（胸膜、肾上腺转移）

一线治疗：2021年6月2日开始，长春瑞滨 30mg TIW1（d 1-3-5, 每周）口服+卡瑞利珠单抗200mg 静滴（d1），Q3W*6周期，之后卡瑞利珠单抗单药维持至疾病进展或不可耐受的毒性。

疗效评估：第1周期完成时评效PR，缓解深度36.1%；继续3周期治疗，维持PR，缓解深度达75.2%；后续维持方案并适当延长复查间隔时间，评效均维持PR，缓解深度75.9%。目前PFS已达23个月，患者状态良好。AE：I度免疫治疗相关皮肤瘙痒，I度免疫治疗相关毛细血管增生。未出现化疗常引起的血液学毒性、消化道反应等。

图2. 疗效评估 CT 结果

专家点评

李琳教授

主任医师，博士研究生导师

北京医院肿瘤内科主任
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
中国老年保健协会副主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员
北京肿瘤学会副理事长
北京肿瘤学会肺癌专委会主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员, 内科学组组长
北京医学会肿瘤分会常务委员
JCO中文版肺癌专刊编委， Pacific Journal of Clinical Oncology 杂志编委，Aging Medicine杂志编委，癌症杂志编委

肺多形性癌(Pulmonary pleomorphic carcinoma, PPC)发生率约占肺恶性肿瘤的0.4%~1.6％，是一类少见、侵袭性强且分化程度低的肺恶性肿瘤，包含巨细胞和（或）梭形细胞成分^[1，2]。PPC对放疗和化疗不敏感，驱动基因突变率低，这使得PPC的治疗成为临床难题。目前IV期无驱动基因突变非小细胞肺癌一线标准治疗方案为PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合含铂双药化疗^[3]，然而由于相关研究入组的主要病理类型为鳞癌和腺癌，考虑到PPC相对罕见，恶性程度高，侵袭性强，转移早，预后差等特性，单药治疗的预后有待商榷，另外，对于高龄且合并多项心脑血管疾病的患者，三药联合方案或免疫联合抗血管靶向治疗的潜在安全风险必须给予充分考虑。

节拍化疗通过降低单次给药剂量、提高给药频率的节拍给药方式，将抗肿瘤的主要作用机制由直接杀伤肿瘤细胞转移为抗肿瘤血管、下调免疫抑制性T细胞（Treg）和对肿瘤细胞杀伤三重作用，从机制上与免疫治疗协同增效^[4]。在MOVE/TEMPO-LUNG两项评估老年患者中长春瑞滨软胶囊单药节拍化疗的研究中均使用了50mg tiw1方案，安全性分析显示高龄患者耐受性良好^{[5, 6]}。在肺癌患者中的剂量递增研究显示，长春瑞滨软胶囊单药节拍化疗30mg、40mg或50mg tiw均为有效治疗剂量^[7]。

本例PPC患者已83岁高龄，合并多项心脑血管疾病，肺多形性癌伴低分化腺、鳞癌术后2月复查时确诊为肺多形性癌伴胸膜、肾上腺转移，T2aN2M1c，IVB期，符合PPC侵袭性强、转移早、预后差等特征。患者初诊时PS评分1，PD-L1 TPS 40%，在评估患者获益与安全性风险之后，采用长春瑞滨软胶囊30mg tiw节拍给药联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗200mg，Q3W方案，在第1个周期之后疗效评估即达到PR。患者在完成6个周期节拍口服长春瑞滨软胶囊联合卡瑞利珠单抗治疗后采用免疫单药维持。2023年3月疗效评估结果保持PR，缓解深度75.9%，PS评分0，PFS1 已达23个月且继续维持在良好的状态。观察到治疗相关不良反应（TRAE）为I度免疫治疗相关皮肤瘙痒、I度毛细血管增生，未观察到化疗引起的血液学毒性、消化道反应等，提示患者对该方案良好的耐受性。

PPC作为少见且侵袭性强的低分化肺癌类型，其治疗一直是临床难题，高龄患者的基础疾病状况又给治疗方案的制定增加了难度，优化的长春瑞滨节拍化疗联合免疫治疗给高龄PPC患者带来了新的希望。

参考文献（滑动查看）

1. Zhongzhong Chen,et al.Clinicopathological characteristics, survival outcomes and prognostic factors in pleomorphic carcinoma: a SEER population-based study .BMC Pulm Med. 2022 Mar 31;22(1):116.
2. Masaaki Nagano,et al.Comprehensive molecular profiling of pulmonary pleomorphic carcinoma.NPJ Precis Oncol. 2021 Jun 22;5(1):57.
3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会: 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南2022. 北京: 人民卫生出版社; 2022.
4. Cazzaniga ME, Cordani N, Capici S, Cogliati V, Riva F, Cerrito MG. Metronomic Chemotherapy. Cancers (Basel). 2021;13(9). doi: 10.3390/cancers13092236.
5. Camerini A, Puccetti C, Donati S, Valsuani C, Petrella MC, Tartarelli G, et al. Metronomic oral vinorelbine as first-line treatment in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: results of a phase II trial (MOVE trial). BMC Cancer. 2015;15:359. doi: 10.1186/s12885-015-1354-2.
6. Camerini A, Morabito A, Montanino A, Bernabé R, Grossi F, Ramlau R, et al. Metronomic oral vinorelbine in previously untreated advanced non-small-cell lung cancer patients unfit for platinum-based chemotherapy: results of the randomized phase II Tempo Lung trial. ESMO Open. 2021;6(2):100051. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100051.
7. Guetz S, Tufman A, von Pawel J, Rittmeyer A, Borgmeier A, Ferré P, et al. Metronomic treatment of advanced non-small-cell lung cancer with daily oral vinorelbine - a Phase I trial. Onco Targets Ther. 2017;10:1081-1089. doi: 10.2147/ott.S122106.

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