近年来， MET通路异常非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗领域多项重大研究结果陆续披露，很大程度上改变了此类患者的治疗格局，启发了临床治疗实践。在刚落下帷幕的2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上，众多重磅研究结果公布，其中，MET靶点相关研究进展不断，备受关注；此外关于MET-TKI药学研究，在近期召开的2023年美国临床药理学与治疗学会（ASCPT）年会中也有相关进展披露。为此，我们特邀复旦大学附属中山医院胡洁教授分享近期MET通路的诊疗最新进展。
专家介绍
主任医师 呼吸与危重症医学科副主任
美国胸科医师学院 FCCP
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委
中国女医师协会肿瘤专委会常委
中国医师协会呼吸医师分会肺癌专业委员会委员兼秘书
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞肺癌专委会、免疫治疗专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会、
肺癌专委会、脑转移瘤专委会常务委员
上海市医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
靶向为先，MET-TKI精准发力，推动MET14跳跃突变患者持续获益
MET抑制剂特泊替尼基于VISION研究的结果已在多个国家和地区被批准用于治疗MET 外显子14 （METex14） 跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）。在今年的ELCC大会上， VISION研究中特泊替尼在METex14跳跃突变NSCLC治疗中的用药顺序的报道再次引发关注。在这项报道中1，探索了VISION研究中不同疗法，包括免疫疗法 (IO)、化学疗法 (CT) 和MET抑制剂（仅在特泊替尼用药后）与特泊替尼给药顺序的临床结局，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。数据显示，在纳入的313例患者中，164例为初治患者（中位年龄74岁），149例为经治患者（中位年龄70.8 岁），其中经治患者既往接受过单纯化疗、单纯免疫治疗或免疫治疗+化疗。研究中，无论初治还是经治患者，无论患者是否有吸烟史，使用特泊替尼治疗均获益显著。其中，初治患者使用特泊替尼治疗的ORR达56.1%，mDOR为46.4个月，mPFS为12.6个月，疗效显著，提示特泊替尼在METex14跳跃突变的NSCLC患者在选择用药顺序时应尽早使用；有吸烟史患者的研究结果也支持1L使用特泊替尼 ，而不是基于免疫检查点抑制剂（IO）的方案。而无论VISION研究前还是VISON研究后，基于含铂化疗和/或含IO方案的DOR和PFS更短，进一步支持在METex14跳跃突变的NSCLC的患者中使用特泊替尼。
图1：特泊替尼一线治疗获益显著（左：总体人群；右：有吸烟史患者）
值得注意的是，VISION研究中近一半老年患者接受了后续治疗，这一比例高于化疗或IO一线治疗老年患者（中位年龄75岁）的20%~30%。另外研究还披露了MET抑制剂再挑战的数据：在特泊替尼治疗后的多种后续治疗方案中，MET抑制剂仍有较高的使用频率，48例患者接受了后续的MET抑制剂治疗。最佳客观缓解（BOR）包括3例部分缓解（PR）和11例疾病稳定（SD），mDOR和mPFS分别为4.0个月和2.5个月1。提示当MET抑制剂治疗中断后再次应用时，临床获益仍然令人鼓舞。
精准治疗，检测先行
精准治疗，检测先行，已经成为了临床医生的共识。对于METex14跳变NSCLC患者，基于DNA+RNA的测序分析，有助于提高诊断性能。今年ELCC会议上公布的一项回顾性研究中2，对存档的FFPE肿瘤标本进行DNA/RNA提取，用NGS 180 panel进行DNA和RNA二代测序，以评估在以DNA为基础的二代测序(NGS)的基础上联合RNA测序的潜在优势。研究共纳入548例样本，142例（26%）RNA测序失败。METex14跳突发病率在DNA测序样本中为4.9%，在DNA和/或RNA整体测序样本中为7%。通过DNA和/或RNA测序检测到的37例METex14跳突病例中，12例（32%）METex14 跳变由RNA测序得到（DNA测序失败或隐藏深度内含子突变）。在26例通过DNA+ RNA测序检测到的METex14跳突病例中，7例 (27%) 仅通过DNA检测到METex14跳变，5例 (19%) 仅通过RNA检测到METex14跳变，不一致率达46%2。
图2：基于DNA+RNA的测序分析结果
除了METex14跳跃突变，MET扩增也是MET通路异常激活的一种常见类型。越来越多的证据表明，MET扩增是EGFR TKI常见耐药机制之一。准确检测MET基因拷贝数（GCN）对于EGFR-TKI 耐药的晚期NSCLC患者治疗至关重要。ELCC发布的一项研究对EGFR-TKI耐药NSCLC患者的MET 基因拷贝数异常（包括扩增和多倍体）进行分析，研究入组69例一/二代EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者和63例三代EGFR-TKIs耐药的患者，使用MET和CEP7探针通过FISH检测MET GCN，并对38例三代EGFR-TKIs耐药的患者进行了二代测序。结果显示，与NGS相比，FISH检测MET GCN优势明显。采用NGS检测的第三代EGFR TKI耐药病例中，以FISH为参照，100%（7/7）的FISH检测同质性MET扩增患者均被确定为MET拷贝数扩增阳性，而只有33.3%（2/6）的异质性扩增和20.0%（1/5）的多染色体患者被认定为MET阳性3。
总体而言，MET基因异常的类型和方式较多，应针对不同MET基因异常类型选择合适的检测方法。期待更多研究结果的披露，从而进一步解决临床检测中面临的问题和挑战。
未雨绸缪，科学应对，优化AE管理
MET抑制剂常见不良反应包括外周水肿、低白蛋白血症、肌酐升高、胃肠道紊乱、肝转氨酶和磷酸酶升高、以及胸腔积液等4。其中，超过一半的NSCLC患者在MET TKI治疗期间可能会出现外周水肿（PE，主要为轻中度）。
图3：MET TKI常见不良反应4
今年ELCC大会报道了MET TKI引起外周水肿的真实世界经验5。这是一项对METex14跳跃突变的mNSCLC患者使用四种MET TKI（特泊替尼、卡马替尼、赛沃替尼和克唑替尼）期间PE的发病、消退时间、症状、预防和管理，在全球（欧洲、英国、北美和亚洲）的医生中进行的调研。数据显示，年龄、低活动度和治疗时间是PE的常见风险因素，心脏病是PE最常见的合并症。服用MET TKI后，96%的医生报告称，四肢肿胀是最困扰患者的症状，其次是疼痛（46%）和体重增加（31%）；重度PE患者更容易出现疼痛，治疗措施由医生决定，使用止痛药是一种治疗选择。超过一半的医生考虑将预防措施纳入患者管理计划，62%的医生同时采取了多种预防措施（如床/脚抬高、穿弹力袜、按摩、减少盐摄入量、运动/采用利尿剂）；这些干预措施通常是在治疗PE期间开始，仅13%在MET TKI治疗开始时同时应用。治疗外周水肿最常见的干预措施依次为使用利尿剂、非药物措施、MET TKI剂量中断和减量。
图4：外周水肿（PE）的预防措施
80.8%的医生根据PE的严重程度和分级同时使用多种干预措施，随着PE分级的增加，医生使用利尿剂的倾向性增加。轻中度PE医生倾向于推荐非药物措施，MET TKI剂量调整主要发生在中重度PE患者；减量在中度PE更常见5。
图5：与MET TKI相关的PE管理
个体化与精细化，关注肺癌共病和合并用药
“用药如用兵”，临床实践中，临床医生除了注重药物本身的疗效及安全性，还会关注药物和药物之间的相互作用。尤其是老年患者常伴有基础合并症的诊疗，药物间相互作用（DDI）可能会影响药物的疗效。2023年3月召开的ASCPT大会探索了MET-TKI特泊替尼与强效CYP3A4/P-gp抑制剂伊曲康唑和CYP/P-gp诱导剂卡马西平的药物相互作用（DDI）。数据显示，特泊替尼与伊曲康唑和卡马西平的药物相互作用较弱6，伊曲康唑使特泊替尼暴露量增加了22%，对Cmax无影响，半衰期从32小时延长至41小时；卡马西平使特泊替尼暴露量减少了35%，Cmax降低10%，而对半衰期无影响。总体观察到的药物暴露的变化均在特泊替尼的药物暴露变化范围内，因此被认为无临床相关性。两项药代动力学研究的数据构建了PBPK模型，证实CYP3A4代谢比例为17%，并且肝脏P-gp对特泊替尼的胆汁清除无影响。其他MET-TKI也进行了药物相互作用的评估：其中伊曲康唑使卡马替尼暴露量增加了42%，利福平使卡马替尼暴露量降低了67%，因此FDA评审时建议密切监测患者在与强效CYP3A抑制剂伴随使用期间不良事件增加的情况，并且避免卡马替尼与强效或中效CYP3A诱导剂联合给药7。而对于赛沃替尼，伊曲康唑对赛沃替尼PK无临床显著影响，且未观察到新的赛沃替尼相关安全性事件。但利福平使赛沃替尼的暴露量减少61%，Cmax降低55%；因此应尽可能避免赛沃替尼与强效CYP3A4诱导剂共同给药8。
图6：特泊替尼与伊曲康唑和卡马西平的相互作用较弱6
此外，临床前研究对MET抑制剂的进一步应用进行了探索。今年ELCC大会报道了一项“通过双重抑制MET和V-ATPase来克服KRAS G12C突变NSCLC对KRAS G12C抑制剂的耐药性”研究。该研究结果显示，在KRAS G12C突变敏感和索托拉西布耐药的细胞系以及KRAS非G12C突变细胞系中，采用v-ATP酶和MET抑制剂（奥美拉唑+特泊替尼）联合治疗均有效9。临床前研究的数据提示了MET抑制剂用于治疗KRAS G12C和非G12C突变亚型的更多可能性。
综上所述，MET基因异常是NSCLC中非常重要的一种驱动变异，是当前肺癌靶向治疗关注的重点及热点。如何针对MET基因异常进行精准诊断和治疗值得更多深入探索和思考。另外，在追求优质疗效的同时，还需要严守安全关，做到疗效与安全两手抓。此外，对于患者的整体治疗和管理应更个体化和精细化，关注肺癌共病及联合用药，临床实践中应该根据患者的具体情况，及时给予最优的治疗方案。未来，对于MET TKI的耐药机制也值得深入探讨。期待今后有更多新药、新疗法走入临床，共同为抗癌患者提供坚实后盾。
1.Treatment sequencing in the VISION study of tepotinib in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC. 2023 ELCC Abstract 34P (ID 178)
2.RNA-based plus DNA-based analysis of MET exon 14 skipping in a non-small cell lung cancer increases diagnostic performance. 2023 ELCC Abstract 201P (ID 751)
3.MET gene copy number heterogeneity in non-small cell lung cancer patients resistant to EGFR-TKIs. 2023 ELCC Abstract 203P (ID 623)
4.New advances in BRAF and MET Exon 14 skipping mutations. 2023 ELCC (ID 34)
5.Real-world experience of MET TKI-induced peripheral edema. 2023 ELCC Abstract 33P (ID 404)
6.Low sensitivity of tepotinib to DDI with CYP3A4 and P-gp modulators. 2023 ASCPT Poster PII-058
7.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213591Orig1s000MultidisciplineR.pdf
8.Br J Clin Pharmacol. 2022; 88: 655–668. Clinical evaluation of the potential drug–drug interactions of savolitinib: Interaction with rifampicin, itraconazole, famotidine or midazolam
9.Suppression of mutant Kirsten-RAS (KRAS G12C) non-small cell lung cancer (NSCLC) resistance to KRAS G12C inhibitors by dual inhibition of hepatocyte growth factor receptor (MET) and V-ATPase. 2023 ELCC Abstract 199P (ID 448)
排版编辑：Crystal
苏公网安备 32059002004080号
