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斯鲁利单抗荣获2023版《CSCO结直肠癌诊疗指南》和《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》优先推荐

2023年08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

为积极推动我国临床肿瘤学事业的发展、提高临床肿瘤医师的临床与科研水平，进一步促进中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南的制定和推广，由中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会于4月21-22日在广州召开。结直肠癌作为消化道肿瘤中重要板块，其相关指南更新要点备受关注且对其进行深度剖析将有助于进一步明确临床诊断及管理规范化策略。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授简述最新CSCO结直肠癌诊疗指南更新亮点，分享结直肠癌免疫治疗未来发展方向并对斯鲁利单抗写入结直肠癌指南表达独到见解。

袁瑛

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
浙江省医学会精准医学分会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

学术成果：

发表文章200+篇，SCI论文100+篇；2018年云南省科技进步一等奖（排名第三）；2016年第一届中国肿瘤青年科学家奖；2011年浙江省青年科技奖；2005年国家科技进步二等奖（排名第四）；2003年浙江省科技进步一等奖（排名第一）；1997年美国南加州结直肠外科医生协会奖。2004年入选省“151”人才工程（第二梯队）

指南多板块内容更新，夯实MSI-H/dMMR结直肠癌免疫治疗地位

袁瑛教授：今年CSCO结直肠癌诊疗指南的更新主要包括三大方面：其一是影像学；其二对于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺失（dMMR）的非转移性结直肠癌的围手术期免疫治疗，特别针对保留器官功能的患者，免疫治疗推荐力度相比以往更大；其三是晚期结直肠癌患者的治疗。

当聚焦至晚期结直肠癌患者内科治疗，亦更新了三个板块的内容：其一，对于MSI-H/dMMR的患者姑息治疗的推荐。基于CheckMate-142研究中初治队列和后线治疗队列的数据以及伊匹木单抗在我国上市后情况，使双免组合出现在姑息治疗的推荐中；其二，对于MSI-H/dMMR的肠癌患者治疗推荐优先级。基于KEYNOTE系列研究、CheckMate系列研究和国产免疫治疗药物斯鲁利单抗、恩沃利单抗、替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR实体肿瘤中的后线治疗数据，以及这些药物在我国的可及性等考量因素，使得免疫药物得到指南的优先推荐用于MSI-H/dMMR肠癌患者的治疗；其三，TAS102联合贝伐珠单抗纳入了姑息治疗的推荐。基于大型Ⅲ期临床研究的数据，证实了TAS102在肠癌患者后线治疗中相较于安慰剂能够改善患者总生存（OS）和无疾病进展生存（PFS），因此将TAS102作为一级推荐纳入标准姑息的三线治疗。今年的指南中将TAS102联合贝伐珠单抗这一治疗方案放在两处推荐内容板块中，第一处是基于权威杂志上发表的Ⅲ期临床研究，对于不适合进行强烈治疗的患者，进行了该治疗方案的三级专家推荐；第二处是基于一项随机对照Ⅲ期SUNLIGHT研究，在今年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）大会公布的研究数据显示，在三线治疗中TAS102联合贝伐珠单抗相较于TAS102单药更能给患者带来获益，不论是OS、PFS数据还是症状恶化时间以及体力评分下降恶化时间，均显示联合治疗组更具优势。因此，在三线治疗推荐中将TAS102联合贝伐珠单抗由原来三级推荐提升至了二级推荐。

斯鲁利单抗获指南优先推荐，助推我国结直肠癌临床规范化诊疗

袁瑛教授：斯鲁利单抗是我国自主研发的PD-1单抗，ASTRUM-010研究是单臂、开放标签的多中心Ⅱ期临床研究中，纳入了108例标准治疗失败的MSI-H/dMMR的晚期实体瘤患者，其中肠癌患者为45例。这45例肠癌患者在使用斯鲁利单抗单药治疗后，ORR达到了46.7%，该ORR数据与其他类似药物进行横向对比其单药治疗有效率较佳（图1）。

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图1 ASTRUM-010研究结果

因此，斯鲁利单抗基于上述优秀的数据获批了MSI-H/dMMR晚期实体瘤治疗的适应症，同时也获得了结直肠癌指南的优先推荐。

MSI-H/dMMR术前免疫治疗优势初现，MSS/pMMR治疗迎来新契机

袁瑛教授：早在2020年，KEYNOTE－177研究结果正式奠定了免疫治疗在MSI-H/dMMR晚期患者中的优势治疗地位。在过去一年的研究中，免疫治疗进展更集中于非转移性MSI-H/dMMR患者的治疗，并且取得了较为一致的结果。NICHE研究是最早在MSI-H/dMMR患者中进行术前免疫治疗探索的研究，其研究结果显示术前短暂应用双免可以给患者带来更高的病理完全缓解率（pCR）。而在2022年ASCO上，Dostarlimab新辅助免疫治疗的研究数据显示，临床完全缓解率（cCR）高达100%，给领域内学者带来极大震撼。虽然这些研究为小样本的Ⅱ期临床研究，但是其研究结果提示我们在优势人群中，术前免疫治疗有潜力实现非常高的pCR和cCR。因此，今年CSCO指南更新中加大了对于这类患者新辅助免疫治疗的推荐力度，特别是对于有器官保留意愿患者，进行了更为积极的推荐。

而对于微卫星稳定性（MSS）/错配修复基因完整（pMMR）的结直肠癌患者，在既往的2～3年的时间中，治疗上并未有极具突破性的进展。从最开始的AtezoTRIBE 研究，CheckMate-9X8研究以及我们自己团队所进行的BBCAPX研究可知，大家一致倾向于对于免疫治疗不敏感的MSS/pMMR患者，应该采取免疫+化疗＋抗血管生成治疗联合方案。令人遗憾的是，CheckMate-9X8研究和AtezoTRIBE 研究中PFS和ORR改善存在不一致性。所幸，BBCAPX研究选择的是一线治疗的晚期MSS/pMMR患者，同时要求患者具备RAS基因突变，纳入患者接受信迪利单抗＋CapeOX＋贝伐珠单抗联合治疗方案。研究结果显示，25例患者中ORR高达84%，疾病控制率（DCR）高达100%。值得注意的是，这25例患者都是经过多学科诊疗（MDT）团队评估为转移灶不可切除的患者。经过治疗后，6例患者的原发灶和转移灶实现了R0切除。当然，未来仍需在全国开展更多的Ⅲ期的临床研究进一步的证实该研究结果。

精准检测+精准治疗=精准获益

袁瑛教授：未来免疫治疗在结直肠癌患者中，共有三个方向值得探索。其一是优势获益人群精准定位，例如：对于MSI-H/dMMR的患者，免疫治疗或可使这类患者免手术、免放疗、免化疗获得治愈机会，目前国内学者正在进行相关研究。

其二，对于MSS/pMMR型结直肠癌患者，未来治疗探索主要方向应为免疫＋化疗＋抗血管生成药物治疗，目前现有数据尚不足以改变临床指南；其三是靶向药物联合免疫治疗，在肠癌患者中亦存在特殊的驱动基因变异，例如：HER2阳性、BRAF突变、KRAS突变等。随着小分子抑制剂的问世，未来针对性的靶向治疗药物联合免疫可为此类患者带来极好的治疗前景。一项单臂Ⅱ期临床研究显示，对于BRAF V600E突变的患者，使用BRAF抑制剂＋西妥昔单抗＋PD-1单抗后线治疗能够为患者带来高达50%的ORR。且对于HER2阳性的肠癌患者，可以借鉴胃癌治疗的思路在抗HER2药物的基础上联合免疫，或许可带来治疗上突破。总之，对于有靶点的患者，采取针对性的靶向药物和免疫联合，而没有靶点的患者，可以采取泛靶点的抗血管生成药物联合免疫，均可能给患者带来更多治疗获益。

其三，对于MSS/pMMR结直肠癌患者，免疫治疗并非首选治疗方案，目前仍需依赖患者分子分型选择具体治疗方案，例如：BBCAPX研究选择的就是RAS基因突变的患者。而对于野生型结直肠癌患者，抗EGFR联合免疫或可为患者带来一定疗效。当前，我们中心正针对结直肠癌肝转移患者的进行一步的治疗探索，并根据患者基因型使用化疗＋靶向＋免疫进行转化治疗，相信该研究结果定能为未来这类患者的治疗策略优化带来重要启示。由此可见，分子分型检测手段的丰富和能力的提升，也一定能为结直肠癌患者治疗的探索提供更多的可能及空间。

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-Maggie