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AACR 2023 | Ceralasertib联合度伐利尤单抗治疗NSCLC免疫特征探索，新型IgG4单抗IO-108进入期Ⅰ临床试验

2023年04月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会年会（AACR）是肿瘤领域备受关注的年度盛会之一，2023年AACR会议已于美国东部时间4月14日中午在美国奥兰多国际会议中心隆重召开。
实体瘤指原发病灶细胞和基质成分较丰富，具有一定形状、可评估大小的肿瘤，免疫疗法的出现，改变了既往疾病治疗的方式，让更多肿瘤患者看到“治愈”的希望，也让实体瘤的治疗步入新时代。【肿瘤资讯】对大会中已公布的部分实体瘤研究进行了编译和整理，以飨读者。

Ceralasertib联合度伐利尤单抗用于抗PD-L1治疗进展的非小细胞肺癌患者中的免疫调节作用

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背景：Ceralasertib是口服ATR抑制剂，度伐利尤单抗为抗PD-LI 单抗，先前Ceralasertib+度伐利尤单抗用于抗PD-L1治疗进展的非小细胞肺癌患者表现出很强的临床应用前景（HUDSON，NCT03334617）。在免疫治疗耐药的黑色素瘤患者中也观察到类似具有临床应用前景的效果获益，这也促使了黑色素瘤（NCT05061134）和非小细胞肺癌（NCT05450692）Ⅱ/Ⅲ临床试验的开展。初步临床前数据结果显示，Ceralasertib具有调节先天性和适应性免疫的作用，本次研究探索将相关发现拓展应用于患者外周血分析。

方法：对基线患者采用Ceralasertib单药治疗7天和度伐利尤单抗治疗后患者采集血液样本，用于评价使用线性混合效益模型分析的基因表达情况，使用配对Wilcoxon检验分析T细胞受体（TCR）库测序。

结果：使用48例患者匹配的治疗前和治疗中血液样本做基因表达分析，以及62例患者TCR库测序。基因表达分析结果显示：Ceralasertib单药治疗7天后（度伐利尤单抗治疗前）发生动态且可逆的变化。与临床前试验结果一致，先天性和适应性免疫相关特征，如单核细胞谱、细胞毒性、T细胞功能耗竭特征发生改变，以及IFNγ应答增加，可观察到IFNα应答，TNFα信号传导特征，在使用Ceralasertib和度伐利尤单抗治疗后以上指标均恢复到基线水平。TCR库测序表现出类似的周期性变化，最为显著的是Ceralasertib单药治疗7天后克隆性降低，Ceralasertib用药后，紧接着使用度伐利尤单抗治疗后，克隆性恢复到基线水平。增加度伐利尤单抗用药后，大多数患者（48/58）中可观察到外周TCR克隆性增加，随后扩增，以及可检测到新扩增的TCR克隆性增加。Ceralasertib和度伐利尤单抗治疗后，TCR变化主要是患者整体TCR克隆性增加，正如Morisita测序结果，最丰富的T细胞克隆构成不存在显著差异。

结论：Ceralasertib联合度伐利尤单抗治疗复发性/难治性非小细胞肺癌患者，减少了T细胞功能耗竭相关特征，增加了干扰素激活途径。此外，研究观察到大量T细胞克隆和扩增，表明存在抗肿瘤应答。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10287

成人晚期复发性/难治性实体瘤患者使用靶向LILRB2（ILT4）拮抗剂抗体IO-108单药治疗以及IO-108与帕博利珠单抗联用治疗效果——首次人体Ⅰ期试验：剂量递增试验

背景：IO-108是对LILRB2（ILT4）具有高亲和力和特异性的人IgG4单克隆抗体，可阻断LILRB 2与LILRB 2已知配体（包括HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d）的相互作用。

方法：IO-108-CL-001是一项在复发性/难治性实体瘤患者中应用的首次人体1a/1b期临床试验（NCT05054348）。研究为剂量递增试验，在剂量递增阶段，意在招募患者入组IO-108单药治疗（60~1800 mg, Q3W，静脉注射）或IO-108与帕博利珠单抗联用的递增剂量组。单药治疗阶段出现病情进展的患者将接受IO-108与帕博利珠单抗联合治疗。主要结局为药物耐受性和安全性，以及推确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。次要结局和探索性分析包括：药代动力学（PK）、免疫原性、药效学（PD）生物标志物效益，以及通过客观缓解率（RECIST 1.1）测量抗肿瘤活性。

结果：共25例复发性/难治性实体瘤患者（单药治疗先前治疗线中位数4.5，联合治疗先前治疗线中位数为3.6）接收IO-108单药治疗（12例）或IO-108与帕博利珠单抗联合治疗（13例）。IO-108单药治疗或与帕博利珠单抗联合治疗在极高的剂量下（1800 mg，Q3W ），患者耐受性良好，未观察到与IO-108相关的剂量限制性毒性（DLT）和严重不良事件（SEA），未达到最大耐受剂量（MTD）。在≥600 mg剂量下达到21天完全受体占有率。初步判定Ⅱ期推荐剂量为1200 mg，Q3W。目前，IO-108单药治疗或与帕博利珠单抗联合治疗剂量递增入组正在进行中，23例患者功效可评估（11例单药治疗，12例组合治疗，1例交叉治疗）。单药治疗总体缓解率为9%（1例默克尔细胞癌，既往使用帕博利珠单抗治疗，随后接受纳武单抗/伊匹单抗治疗），联合治疗总体缓解率为23%（2例胆管癌，1例具有神经内分泌特征的微卫星稳定结直肠癌）。单药治疗最佳总体缓解率为1例完全缓解，4例病变稳定；联合治疗最佳总体缓解率为3例部分缓解，4例病变稳定。截止至摘要提交时，4例缓解的患者仍在持续治疗中，预计治疗时间8~12个月。与作用机制（MOA）一致，临床获益与基线特征和治疗后药效学生物标志物变化相关，包括髓系细胞重编程和T细胞活化。

结论：研究数据支持IO-108单药治疗或与帕博利珠单抗联合用于晚期实体瘤患者的进一步临床研究。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10288

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初