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AACR 2023 | CheckMate 649 生物标志物研究数据发布，度伐利尤单抗联合帕唑帕尼治疗晚期软组织肉瘤免疫标志物探索

2023年04月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会年会（AACR）是肿瘤领域备受关注的年度盛会之一，2023年AACR会议已于美国东部时间4月14日中午在美国奥兰多国际会议中心隆重召开。
实体瘤指原发病灶细胞和基质成分较丰富，具有一定形状、可评估大小的肿瘤，免疫疗法的出现，改变了既往疾病治疗的方式，让更多肿瘤患者看到“治愈”的希望，也让实体瘤的治疗步入新时代。【肿瘤资讯】对大会中已公布的部分实体瘤研究进行了编译和整理，以飨读者。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和化疗作为晚期胃癌/胃食管连接部癌/食管腺癌的一线治疗——CheckMate 649研究生物标志物分析

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背景：一线疗法纳武单抗+化疗相比于单纯化疗，总生存期（OS）更长，但纳武利尤单抗+伊匹木单抗与单纯化疗相比，在CheckMate 649研究中，晚期胃癌/胃食管连接部癌/食管腺癌患者未达到预期OS。但与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗可以有更持久的缓解和更高的24个月OS率。我们提出了纳武利尤单抗+伊匹木单抗与化疗治疗方案的探索性生物标志物分析。

方法：肿瘤突变负荷（TMB）指特定基因组区域体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基多少个突变表示（mut/Mb），可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，预测多种肿瘤的免疫治疗效果^[1]。TMB-高定义为≥199个突变/外显子组。通过肿瘤组织RNA测序评估基因表达特征（GES），包括12-基因趋化因子、2-基因调节性T细胞（Terg）、15-基因成纤维细胞和5-基因内皮细胞。GES亚组由特征评分的三分位数来表示。

结果：813例患者随机采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗或单纯化疗，366例患者TMB可评价（45%纳武利尤单抗+伊匹木单抗，45%化疗），402例患者GES可评价（49%纳武利尤单抗+伊匹木单抗，50%化疗）。TMB-高亚组（6%可评价患者，HR=0.31）与TMB-低亚组（94%可评价患者，HR=0.87）相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗与化疗OS的HR数值较低。多个GES亚组显示相比于单纯化疗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗OS获益，包括12-趋化因子高、Terg高、15-基因成纤维细胞和5-基因内皮细胞低。研究人员将在会议上提供PD-1联合阳性评分亚组中微卫星不稳定和GES额外分析。

结论：本次探索性分析表明，GC/GEJC/EAC亚组患者可能从双重免疫检查点阻断中获益。这些生物标志物的临床效用需要更多前瞻性试验来佐证。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10285

晚期软组织肉瘤（STS）患者对度伐利尤单抗+帕唑帕尼的临床应答率综合分子表征——2期临床试验

背景：研究旨在了解抗-VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼与抗PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合治疗软组织肉瘤的活性。此外，使用全外显子组和转录组测序进行分子表征测定，以了解免疫应答的决定性因素。

方法：本次研究为单臂、2期临床试验（NCT 03798106），纳入转移性和/或复发性STS患者（既往接受过最多2线的全身治疗，且至少有一处可测量病灶）口服帕唑帕尼（800 mg，每天一次，连续给药）+度伐利尤单抗（1500 mg，静脉注射，每3周给药一次）。主要终点为总缓解率。

结果：2019年9月~2020年10月，46例可评价患者中14（30.5%）表现出客观缓解率，包括腺泡状软组织肉瘤（ASPS）、血管肉瘤（AS）、未分化多形性肉瘤（UPS）和促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤。在18.4个月中位随访期内，中位无进展生存期（PFS）为7.7个月（95%CI 5.7-10.4）。常见3~4级治疗相关不良反应包括中性粒细胞减少症（9例）、天冬氨酸转移酶升高（7例）、丙氨酸氨基转移酶升高（5例）和血小板减少症（4例）。探索性分析结果显示，B细胞谱系是总体缓解的重要关键决定因素（P=0.014）。原位分析显示，相比于CD20+B细胞低表达的细胞浸润和肿瘤组织低血管密度的肿瘤，CD20+B细胞高表达的细胞浸润和肿瘤组织高血管密度的肿瘤PFS更长（P=6.5×10^-4），响应率更高（12% vs. 50%，P=0.019）。

结论：度伐利尤单抗与帕唑帕尼联用于STS患者，表现出良好功效的希望较大，具有药物毒性可控的特点。CD20+B细胞高表达的细胞浸润和肿瘤组织高血管密度或可作为潜在的相关生物标志物，用于选择可能从PD-L1抑制剂和VEGF抑制剂联合治疗中获益更大的患者。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10286

参考文献

[1] 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组. 肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识（2020年版）[J]. 中国癌症防治杂志, 2020, 12(5): 485-494.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初

2023年04月19日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

实体瘤指原发病灶细胞和基质成分较丰富，具有一定形状、可评估大小的肿瘤，免疫疗法的出现，改变了既往疾病治疗的方式，让更多肿瘤患者看到“治愈”的希望，也让实体瘤的治疗步入新时代。