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AACR 2023 | 会议进行时：2 项晚期实体瘤新型免疫疗法首次进入 Ⅰ 期临床试验，沙门氏菌-IL2方案治疗晚期胰腺癌中位生存期近乎翻倍

2023年04月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会年会（AACR）是肿瘤领域备受关注的年度盛会之一，2023年AACR会议已于美国东部时间4月14日中午在美国奥兰多国际会议中心隆重召开。

实体瘤指原发病灶细胞和基质成分较丰富，具有一定形状、可评估大小的肿瘤，免疫疗法的出现，改变了既往疾病治疗的方式，让更多肿瘤患者看到“治愈”的希望，也让实体瘤的治疗步入新时代。【肿瘤资讯】对大会中已公布的部分实体瘤研究进行了编译和整理，以飨读者。

一类双唾液酸酶（E-602）治疗实体瘤的首个Ⅰ期剂量递增试验初步结果

背景：近40年来，肿瘤细胞表达的异常唾液酸化（过量唾液酸聚糖）与患者较差预后相关。唾液酸聚糖可结合免疫细胞上表达的唾液酸聚糖受体（如Siglec），促进肿瘤免疫逃逸。但Siglec冗余的免疫细胞表达对靶向治疗方法提出了挑战。E-602是工程化人唾液酶（Neu2）和人IgG1 Fc片段首个同类融合蛋白，E-602的两种唾液酸酶可通过取出免疫和肿瘤细胞唾液酸聚糖末端唾液酸残基避免这种冗余。临床前研究显示，E-602可增加T细胞抗原特异性和活化，以及恢复衰竭T细胞功能，恢复先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。此外，E-602以作为单一疗法在多种小鼠模型中均表现出抗肿瘤活性。

方法：这是一项Ⅰ/Ⅱ期首次人体剂量递增试验，主要评估E-602在晚期癌症患者中应用的药代动力学（PK）、药效学（PD）、抗肿瘤活性和安全性。研究纳入晚期实体瘤患者32例，使用E-602 IV从1 mg/kg的剂量递增到30 mg/kg，每周一次。通过流式细胞术分析循环免疫细胞的唾液酸化变化和免疫表型，使用免疫测定测量循环细胞因子的变化情况。

结果：截止到2023年1月6日，32例患者至少接受了一针E602的治疗，最常见的实体瘤类型为结直肠癌（18例）和胰腺癌（6例）。高达30 mg/kg的剂量属可耐受范围，无剂量限制性毒性。最常见的不良反应为1~2级输液反应，临床可控。在评价的剂量范围内，PK呈线性，估计T1/2在9~24小时。剂量依赖性PD包含：1）给药7天后，部分患者可检测到外周CD8+ T细胞、CD4+T细胞和NK细胞去唾液酸化。2）外周CD8+ T细胞、CD4+T细胞和NK细胞上的免疫活化标志物CD9增加。3）IFNγ依赖性趋化因子CXCL 10、TNF-α和MIP 1-β增加。截止到当前，缓解可评价的患者病情稳定或进展，本会议研究报告者将在现场会议报告其他指标数据。

结论：患者使用E-602在30 mg/kg的高剂量下表现为可耐受，与临床前的发现一致，观察到剂量依赖性去唾液酸化和免疫系统激活。基于观察得到的耐受性和PD效应，研究人员将继续进行2期临床试验，评估E-602单药治疗在对免疫检查点抑制剂耐药的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中的活性。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10282

FOLFIRINOX方案中添加沙门氏菌-IL2治疗4期转移性胰腺癌，患者中位生存期几乎翻倍

背景：沙门氏菌-IL2（Saltikva）是口服的沙门氏菌减毒株，携带人IL-2基因，IL-2基因可定植于肿瘤微环境并局部释放IL-2基因而不产生任何不良反应。沙门氏菌-IL2应用于多个肿瘤模型中，临床前期研究均表现出显著的抗肿瘤反应。一项人体Ⅰ期临床试验发现，沙门氏菌-IL2单剂量使用无毒性，可增加晚期结直肠癌患者的自然杀伤T细胞群。此外，在患有转移性骨肉瘤的犬中进行的多次Ⅰ期给药试验显示，约有22%的完全缓解率。正在进行的Ⅱ期试验探索将沙门氏菌-IL2增加到4期转移性胰腺癌患者的标准化疗中。

方法：目前，由加拿大卫生部和当地机构审查委员会（IRB）批准的4期转移性胰腺癌患者非随机化、两项单臂试验正在进行中。这项研究计划招募60例患者，随机纳入组1（FOLFIRINOX方案中添加沙门氏菌-IL2，30例），组2[沙门氏菌-IL2联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）]。主要结局为总生存期，次要结局为使用RECIST 1.1标准和生物标志物数据，通过CT检查确认的病情缓解。患者结局与4年前接受FOLFIRINOX方案（37例）或吉西他滨/ Abraxane（24例）治疗的4期转移性胰腺癌患者，以及过往文献书籍做对比。沙门氏菌-IL2为口服给药，根据入组患者情况给予化疗，在服用胃酸中和剂后，口服109 cfu的沙门氏菌-IL2，接着输注200 ml等渗晶体液体。

结果：共28例患者入组，其中20例患者每2周采用FOLFIRINOX方案+口服沙门氏菌-IL2方案；8例患者每2/3周口服沙门氏菌-IL2+吉西他滨/ Abraxane方案。FOLFIRINOX方案+口服沙门氏菌-IL2方案患者中位生存期为24个月，对比历史文献对照组11.1个月的中位生存期和特异性对照组（37例）13.1个月的中位生存期，FOLFIRINOX方案+口服沙门氏菌-IL2方案患者中位生存期明显更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，使用RECIST 1.1标准和生物标志物数据，通过CT检查确认的病情缓解率为73%，历史文献对照则为31%。共发生24起严重不良反应，均未归因为药物作用。在口服沙门氏菌-IL2+吉西他滨/ Abraxane方案中未观察到患者有存活优势。

结论：相比于单用FOLFIRINOX方案和既往历史文献对照组数据，可知FOLFIRINOX方案+口服沙门氏菌-IL2方案用于治疗4期转移性胰腺癌，患者中位生存期接近翻倍。后续需要开展更大规模的3期临床试验以佐证疗效。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10283

伊匹木单抗/纳武利尤单抗组合的KRAS突变长肽疫苗——首次人体Ⅰ期试验免疫原性和安全性

背景：降低胰腺导管癌（PDAC）根治性术后高复发率需要新的策略。约90%的PDAC致癌驱动因子为突变型KRAS（mKRAS），其已成为新抗原特异性疫苗接种的靶标。

方法：这是一项单臂、开放标签、首次人体Ⅰ期试验，主要研究6种mKRAS亚型（G12D、G12R、G12V、G12A、G12C、G13D）合并成长肽疫苗（SLP）与伊匹木单抗/纳武利尤单抗联用治疗可切除PDAC的效果（NCT04117087）。纳入标准：存在疫苗靶向KRAS突变，入组前6个月辅助化疗后无疾病状态。初始治疗：患者分别在第1、8、15和22天使用mKRAS疫苗（伊匹木单抗，1mg/kg，q6w，共2针和纳武利尤单抗，1mg/kg，q3w，共4针）。后续治疗：在第13、21、29、37和45周使用mKRAS疫苗和纳武利尤单抗 480mg，每4周一次，共10针。主要协同终点：mKRAS特异性T细胞应答（定义为：疫苗接种后17周产生IFN-γ的mKRAS特异性T细胞）和安全性，次要终点为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

结果：截止到2022年12月1日，11例患者接受了治疗，中位随访时间为10.7个月，8/11的患者实现了mKRAS特异性T细胞应答＞5倍变化，如连续通过ELISpot评估。接种17周后，产生IFN-γ的mKRAS特异性T细胞的中值倍数变化为10.2（范围1.5~686.3）。根据NCI CTCAE v5.0，多数不良事件为1级（79.5%）或2级（15.2%）。2/11例患者出现4起3级免疫相关不良反应事件（肺炎、肾上腺功能不全、关节痛、肌痛）和免疫检查点阻断停药。整个队列中位DFS为6.4个月，未达到OS。与无免疫应答的患者相比较，出现mKRAS特异性T细胞应答的患者中位DFS显著改善（未达到 vs. 2.8个月，P=0.045）。

结论：SLP mKRAS的疫苗和双重免疫检查点阻断的组合应用于可切除的PDAC患者具有免疫原性且安全可耐受。mKRAS特异性T细胞的应答与DFS改善相关。目前，正在进行中的相关研究将使用多组学方法来鉴定新的免疫应答和抵抗的生物标志物。

摘要链接：

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10284