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JNCC | NSCLC肿瘤微环境的特点及免疫治疗新策略

2023年04月18日

中华肿瘤杂志

以PD-1/L1和CTLA-4单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗开辟了非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的新时代，但仍无法避免原发性和获得性耐药的发生。肿瘤微环境(TME)在介导免疫逃逸和肿瘤发展过程中发挥着重要作用。近日，广东省人民医院周清教授团队在JNCC发表题为“Characteristics of tumor microenvironment and novel immunotherapeutic strategies for non-small cell lung cancer”综述文章，深入讨论了NSCLC肿瘤微环境的特点，并指出NSCLC免疫治疗的进展和挑战。

文章网址：

https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.10.002

NSCLC肿瘤微环境的特点

NSCLC的TME是一个动态而复杂的网络，其中各种免疫抑制细胞、分泌因子和信号通路在免疫耐受和肿瘤进展中发挥积极作用（图1）。慢性炎症环境可能导致肺癌免疫细胞分化、偏离或改变，导致抗肿瘤反应减弱和对ICIs的抵抗。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的密度、分布和表型对NSCLC的ICIs治疗效果具有决定性作用。TILs包括多种淋巴细胞亚群，兼具抗肿瘤（CD8+细胞毒T细胞）和促肿瘤（调节T细胞Treg）表型。这些细胞亚群的功能和稳态既受周围环境影响，又反过来决定着肿瘤的免疫状态和进展。TME中三级淋巴结构（TLS）的存在或动态变化可以预测抗PD-1治疗效果，其中肿瘤浸润B细胞尽管仅存在于少数患者中，但对Treg表型和体液免疫应答具有重要影响。TME中还包括多种免疫抑制细胞，如M2型肿瘤相关巨噬细胞TAM、髓源性抑制细胞MDSC、肿瘤相关粒细胞TAN等，以及抑制性细胞因子/趋化因子，构成一个免疫抑制性TME。在NSCLC中，先天免疫的主要成分如自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（DC）存在数量不足和功能障碍，肿瘤相关新生血管结构和功能异常，均可诱导免疫抑制性TME。此外，致癌基因突变的NSCLC具有独特且动态的TME，同时受特定突变本身和靶向治疗的影响，从而产生与该基因野生型NSCLC不同的抗肿瘤免疫反应。对于携带驱动突变的NSCLC，免疫治疗并非绝对禁忌。以EGFR突变为例，在靶向治疗失败后，联合免疫治疗仍可带来超越传统化疗的生存获益。考虑到EGFR突变肿瘤的TME特点，靶向CD36、CD73以及抗LAG3抗体可能逆转抑制性TME而与ICIs协同发挥抗肿瘤效应。

图1 肿瘤微环境中多种成分在非小细胞肺癌免疫应答中的调节作用。

NSCLC新兴免疫治疗策略

目前针对NSCLC有五种免疫治疗策略（图2），包括新型免疫检查点靶标和双特异性抗体、过继性细胞治疗（ACT）、细胞因子及趋化因子治疗、疫苗和溶瘤病毒以及与传统治疗策略相结合（如联合化疗，放疗，抗血管生成治疗，靶向治疗）等。本文总结了NSCLC免疫治疗新策略的代表性临床研究，并讨论了这些策略的机制、原理和应用。

图2 NSCLC新兴免疫疗治疗策略汇总。

TME内的免疫反应受T细胞表面不同免疫检查点的调节，目前较有前景的分子包括TIGIT、TIM3、LAG3、NKG2A、VISTA、CD73、IDO-1等。它们与抗原呈递细胞或肿瘤细胞上的配体结合，形成轴向信号，刺激或抑制免疫细胞。当它们被特定的抗体直接阻断或刺激，将有可能克服对传统ICIs的耐药性。双特异性抗体是一类对不同靶点具有双重亲和力的化合物，通过对免疫通路的双重作用实现局部协同或定向激活，从而增强局部效应并减少全身毒性。目前肺癌领域研究最多的双特异性抗体是基于PD-1/L1轴的不同组合，如PD-L1/TGF-β、PD-1（L1）/CTLA4、PD-1/VEGF等。

目前肺癌的ACT主要包括TIL和嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)治疗，在早期临床研究中显示出良莠不齐的疗效，如何扩增肿瘤特异性TIL和优化CAR-T细胞结构是未来的研究方向。细胞/趋化因子治疗在肺癌领域研究尚浅，IL-15、IL-2、集落刺激因子受体1（CSF1R）、CCR4和CD25都是目前在研的靶标。值得注意的是，早期临床研究的阳性结果并不能全部在III期临床研究中重复，例如IDO-1抑制剂和IL-1β抑制剂联合PD-1单抗未能在NSCLC的一线治疗中显示出理想疗效。

由于迄今为止针对单一肿瘤相关抗原（TAAs）的特异性疫苗单药治疗在NSCLC中受益甚微，因此目前开展的临床研究已在逐步探索肿瘤疫苗联合传统免疫检查点抑制剂的可行性。溶瘤病毒是一种天然或转基因病毒，可选择性在肿瘤细胞中复制，并感染和裂解肿瘤细胞。对于NSCLC这种播散性疾病，直接瘤内注射溶瘤病毒难以清除全身肿瘤病灶，但溶瘤病毒对TME具有调控作用，因此可联合ICIs进行治疗。

总结与展望

TME在肺癌的发生发展中起着至关重要的作用，其中各免疫成分与肿瘤细胞相互作用最终决定了肿瘤的命运。TME中的成分将成为肺癌免疫治疗的潜在靶点，以克服免疫检查点抑制剂ICIs的耐药，或成为ICIs的补充。未来，在新兴的免疫治疗策略下，肺癌将逐渐演变为一种慢性病。

作者简介

通信作者：周清，肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师，广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，广东省肺癌转化医学重点实验室副主任，广东省人民医院肿瘤中心肺内二科主任。主持国家十三五重点研发计划项目一项，主持国家自然科学基金面上项目四项，广东省自然科学基金两项，广州市珠江科技新星专项、吴阶平医学基金肿瘤专项以及广东省医学科研基金各一项，广东省高水平建设医院登峰计划项目一项。获国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学奖一等奖一项，广东省科技进步一等奖两项、二等奖两项。发表SCI论文137篇，其中第一作者或通讯作者45篇，单篇最高影响因子65.011分，影响因子＞50分总共4篇，影响因子＞20分总共10篇。作为主译出版译著《抗肿瘤药物I期临床研究实践指南》（34万字）一部，作为编委出版专著《遗传性肿瘤遗传咨询》，获聘南方医科大学、华南理工大学医学院、汕头大学博士/硕士研究生导师。荣获全国三八红旗手、全国巾帼建功标兵、广东省五一劳动奖章、广东青年五四奖章、全国青年岗位能手、中国肺癌学术翘楚奖、广州市珠江科技新星以及新时期广东省杰出女科技工作者等多项荣誉称号。2017年荣获广东省首批医学领军人才和杰出青年医学人才。2018年当选广东省政协委员。2022年主持的国家十三五重点研发计划项目“重大慢性非传染性疾病防控研究”以绩效等级为“优秀”通过项目验收。

第一作者：王芬，肿瘤学硕士，副主任医师，硕士生导师，美国梅奥诊所、日本癌症研究院有明病院访问学者。致力于肺癌、结直肠癌等多种常见实体瘤的个体化诊疗、多学科协作和转化性研究。担任广东省女医师协会肺癌专委会常委、广东省抗癌协会大肠癌专委会青委副主委、深圳市医学会肿瘤专委会常委兼秘书、深圳医学会肿瘤专委会青委副主委等。Journal of Thoracic Oncology (IF:20.121) 编委。

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