随着IMpower133研究的成功，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）迎来了近30年来的首个重大突破，正式迈入免疫治疗新时代。近年来，国内外开展了多项临床研究持续探索免疫疗法在ES-SCLC中的应用，以期找到更能改善患者预后的治疗方案。近日，北京大学肿瘤医院放疗科石安辉教授、胸部肿瘤中心赵军教授共同在《BMC Cancer》上发表了一项回顾性研究，旨在分析ES-SCLC一线免疫化疗联合胸部巩固放疗（CTRT）的安全性和疗效1。【肿瘤资讯】邀请到该研究的通讯作者石安辉教授、赵军教授，深入解读研究结果及对临床实践的影响。
专家介绍
和睦家医疗中心放射治疗中心主任
中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专委会主任委员
中国医师协会放疗分会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业青年委员会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会立体定向放射外科学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
CSCO肿瘤营养专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会副主任委员
胸部肿瘤中心副主任 主任医师 副教授 硕导
肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research审稿专家
研究背景
免疫治疗在ES-SCLC的治疗中取得了显著进展，但联合放疗的数据很少。为了填补该领域国内数据的空白，本中心发起该项研究，旨在评估ES-SCLC患者接受免疫化疗联合CTRT的安全性和疗效。
研究方法
这是一项单中心回顾性研究。在2019年12月 − 2021年11月纳入接受阿替利珠单抗/度伐利尤单抗+卡铂/顺铂+依托泊苷治疗后没有进展并接受了CTRT的患者共36例。该研究主要终点是联合治疗的安全性，次要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。患者筛选流程图详见图1。
图1：患者筛选流程图
研究结果
患者中位年龄63岁（范围，35-84岁），86%男性，72%吸烟，78%的患者接受了阿替利珠单抗，患者基线特征详情见表1。经历4-6个周期的诱导治疗后，3%CR，64%PR，33%SD，之后所有患者接受了CTRT，照射范围包括原发灶和区域受累淋巴结，其中56%的患者接受了后续免疫维持治疗。免疫化疗诱导治疗和CTRT的中位间隔时间为4.6周，超过90%的患者在免疫化疗治疗9周之内开始CTRT。大部分患者接受常规分割放疗（60 Gy /28 f / 5.5周）, 5例接受立体定向放射治疗（SBRT）（37.5 − 50 Gy / 4 − 5 f），9例接受每日一次加速大分割放疗（45 Gy / 15 f, QD），6例接受每日两次超分割放疗（45 Gy / 30 f, BID, 3周）。生物有效剂量52Gy −113Gy。９例接受脑部放疗，其中2例为预防性脑照射（PCI）。
表1：患者基线特征
安全可控
围放疗期（联合或不联合免疫维持治疗）36例患者均未出现4级或5级不良事件，大多数不良事件可耐受且容易控制，易于处理。仅2例（6%）患者发生3级的血小板减少。最常见的毒性为血液学和胃肠道相关毒性，特别是贫血和放射性食管炎。更加需要关注的是呼吸系统毒性，5例患者在接受CTRT后出现了肺毒性：3例为放射性肺炎（1例1级，2例2级），1例为2级免疫相关性肺炎，1例肺纤维化。同样值得关注的是，有4例诱导治疗期间因为免疫相关性肺炎导致免疫停药的患者，成功完成了后续CTRT。放疗前后发生的免疫相关性肺炎总体发生率为14%。放疗前后出现的其他毒性详见表2。
表2 ：围放疗期的不良事件
疗效可靠
中位随访时间12.6（范围3.8-24.8）个月。19例患者（53%）发生疾病进展，11例患者（31%）死亡。
中位PFS为12.8个月（95% CI，7.5-18.1个月；图2a）。最常见的进展部位是脑，其中大部分是新发脑病灶。6个月、1年和2年时的估计PFS率分别为97.3%、53.4%和17.9%。中位OS未达到（范围，3.9-24.8个月；图2b）。6个月、1年和2年的估计OS率分别为97.1%、80.2%和53.3%。
图2：患者的生存分析.a.PFS生存曲线图；b.OS生存曲线图
研究结论
这项回顾性研究结果显示，ES-SCLC患者一线接受免疫化疗联合CTRT具有良好的安全性和优异的疗效。后续可开展前瞻性研究进一步探索。
专家解读
在免疫治疗时代，免疫联合放疗治疗ES-SCLC的安全性和疗效相关的数据不足。在我们的回顾性研究中，ES-SCLC患者接受免疫化疗诱导再接受CTRT联合或者不联合免疫维持治疗，我们发现加用CTRT的安全性可控，生存获益明显。由于免疫治疗和放疗联合已成为许多恶性肿瘤（如非小细胞肺癌）新的标准治疗的一部分，这些结果支持了将放疗结合到ES-SCLC一线免疫化疗支柱疗法的探索中，以期为这种治疗选择有限且预后不良的疾病带来治疗结局的改善。
在ES-SCLC化疗时代，几项随机试验中看到了CTRT对于初始含铂化疗有缓解患者的生存改善。Jeremic2等首次得出结论，在顺铂-依托泊苷化疗中加入CTRT（54 Gy / 36 f，18天）与单独化疗相比生存改善（中位OS 17个月 vs. 11个月，p = 0.041）。CREST EORTC III期研究3中，对4-6个周期的标准化疗有缓解的498例无胸膜或脑转移的ES-SCLC患者，胸部放疗组（30 Gy /10 f + PCI）的主要终点1年OS率高于对照组（单纯PCI），但无统计学差异（33% vs. 28%，p = 0.066），而次要分析中发现两组的2年OS率存在显著差异（13% vs. 3%，p = 0.004）。ES-SCLC的CTRT显著改善了6个月PFS率 （24% vs. 7%，p = 0.001）和胸内疾病控制（p < 0.0001），耐受性良好。亚组分析表明，残留胸内疾病和少于3处远处转移的患者从放疗中获益更多4,5。
阿替利珠单抗联合标准化疗的IMpower133研究是首个显示OS（中位OS 12.3个月 vs. 10.3个月；1年OS率51.7% vs. 38.2%，p = 0.007）和PFS（中位PFS 5.2个月 vs. 4.3个月；1年PFS率 12.6% vs. 5.4%，p = 0.017）双终点获益的研究6，其中接受阿替利珠单抗维持治疗的患者，中位OS可达15.7个月（vs. 11.3个月，HR = 0.67, 95% CI: 0.49 – 0.90）7。阿替利珠单抗联合含铂化疗一线治疗ES-SCLC真实世界的研究中同样可以观察到，接受阿替利珠单抗维持治疗的患者相比对照组可显著降低疾病进展风险（HR=0.33, 95% CI, 0.20−0.56, P<0.001）8。
如上所述，在一线标准化疗的基础上，尽管有证据显示CTRT或免疫治疗可以增加获益，但考虑到不充分的安全性数据，化疗联合免疫治疗和CTRT仍是一种谨慎的选择。免疫治疗具有特定的毒性风险，与放疗联合治疗时可能会引发严重不良事件，尤其是肺毒性。因此，阐明其安全性对于进一步的治疗决策至关重要，这也是我们研究的主要目的。
既往有小样本的研究提示，ES-SCLC中免疫联合放疗是安全可控的9-11。在我们的研究中，免疫化疗联合CTRT用于一线治疗时，严重毒性风险同样非常低，且安全性特征与既往相似。1-2级毒性主要为骨髓抑制（69%）、食管炎（50%）和疲乏（39%）。放射性肺炎为8%，仅2例（6%）血小板减少患者发生3级毒性，对症治疗后很快恢复。关于临床结局，中位随访12.6个月时，中位PFS为12.8个月，OS未达到，数据结果超过历史预期，令人印象深刻。但需要注意的是，本研究样本量较小且为回顾性单臂研究，研究结果的解读和比较还需慎重。
几项相关试验正在进行中，预计未来几年会获得安全性和疗效的更多数据。III期MAURIS试验（NCT04028050）将评价阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，该研究中允许胸部放疗。两项随机研究RAPTOR (NCT04402788)和TREASURE (NCT04462276)均将在ES-SCLC维持治疗阶段评价胸部放疗联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药维持的疗效和安全性。而在阿替利珠单抗联合化疗诱导阶段，MATCH研究12评价了同步低剂量胸部放疗（15 Gy / 5 f）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，21例可评估患者中期分析提示了良好的耐受性和疗效：中位随访4 个月时，确认的 ORR 95.2%，DCR 100%。没有发生 5 级不良事件，3例（14.3%）出现免疫相关不良事件，没有发生放射性肺炎。在ES-SCLC免疫化疗时代，这些试验结果将提供更多如何更好利用放疗增效的参考。
总结
免疫治疗的问世，迎来了SCLC新的机遇。阿替利珠单抗联合化疗开启ES-SCLC治疗新时代，改变了ES-SCLC的治疗模式。而放疗作为传统抗肿瘤治疗手段，在ES-SCLC的治疗上仍然发挥着重要作用。今后在临床工作中，免疫联合放化疗治疗SCLC，以及在ES-SCLC中放疗联合免疫治疗的模式，应该成为该领域探索长生存的研究方向。
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