近年来，EGFR阳性肺癌一直是临床研究关注的热点，在2023年欧洲肺癌大会（2023 ELCC）上多项研究涉及EGFR 及EGFR ex20ins NSCLC的诊疗现状及新药研发进展。这些研究对于目前EGFR ex20ins NSCLC的诊疗具有哪些重大意义，以及EGFR阳性肺癌治疗药物的发展又是怎么样的？【肿瘤资讯】特邀请了北京大学肿瘤医院赵军教授为大家进行相关进展解读。
胸部肿瘤内一科副主任 主任医师 副教授 硕导
肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
2023 ELCC上公布了Amivantamab CHRYSALIS cohort D的长期随访数据，请您谈谈您对这一数据更新的看法，以及您对包括Amivantamab在内的EGFR ex20ins NSCLC治疗药物的看法与未来展望？
赵军教授：从2023 ELCC大会上公布的Amivantamab数据来看，截至2022年9月，在纳入的114例患者中，中位随访时间为19.2个月，中位治疗时长7.5个月，48例（42%）患者存活。研究者评估的客观缓解率（ORR）为37%（95%CI，28-46），中位缓解持续时间为12.5个月（95%CI, 6.9-19.3），中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月（95%CI, 5.6-8.8），中位总生存期（mOS）达到23个月（95%CI, 18.5-29.5）。对于经治的EGFR ex20ins患者能够在中位生存期仍能存活接近2年，应该说是一个非常大的获益，所以未来ex20ins患者人群中Amivantamab是有治疗选择的价值。
图1：PFS和OS
Amivantamab在EGFR ex20ins NSCLC的铂类为基础的化疗经治患者中也表现出了强大的疗效，包括老年人、经多线治疗患者或铂敏感或难治性患者，亚组显示出长期获益，ORR达31%~52%。
图2：基于既往治疗的亚组疗效分析
48例（42%）患者获得持久的临床获益，他们接受Amivantamab治疗超过12个周期。目前仍有13%的患者继续接受治疗，持续时间达31.2个月，其中7例无疾病进展，8例进展后接受治疗。单变量分析显示，ECOG PS评分0分与持久的临床获益相关（P=0.021）。
在≥12个周期治疗组中观察到基线RAS/RAF/MEK通路无异常的患者获益更持久。此外，达到部分缓解或更好疗效的患者获益更持久。
图3：基线RAS/RAF/MEK突变与持续的临床获益的关系
在安全性方面，经过长期随访(中位随访19.2个月)，并没有检测到新的安全信号，皮疹（所有级别，89%）和输液相关反应（67%）仍然是最常见的不良反应1。
大会中另一项研究2对比了CHRYSALIS试验中Amivantamab的数据与真实世界中使用的标准治疗方法（SOC）在EGFR ex20ins NSCLC患者中的疗效，共519例患者，治疗方案包括Amivantamab（n=114）、EGFR TKIs（n=69）、奥希替尼（n=22）、免疫治疗（n=91）、Poziotinib（12.2%）、非铂化疗（n=87）、VEGFi联合化疗（n=57）和其他（n=79）。研究显示相比于标准治疗方法，经Amivantama治疗的患者OS、PFS和至下次治疗时间（TTNT）更优。这些发现强调了Amivantamab作为一种有效的新治疗方案的潜力，可以帮助解决携带EGFR ex20ins突变的经含铂化疗的NSCLC患者的未满足需求，帮助患者提高生活质量和改善预后。
图4：IPW-ATT调整后的OS (A)、PFS (B)、和TTNT (C)
根据2023 ELCC大会公布的关于common EGFR突变阳性肺癌研究结果，能否请您介绍国内目前EGFR阳性肺癌诊疗中存在哪些未被满足的临床需求？
赵军教授：以往第一代和第二代EGFR TKI是EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗选择，治疗进展后的选择有限。现阶段，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，在临床上应用十分广泛3。本次ELCC大会上公布了关于common EGFR突变阳性肺癌研究结果，再次证实了该领域的现状和待满足的需求。
APPLE是一项II期的随机对照试验4，从2017年11月至2020年2月，156名患者（A组：53名，B/C组：103名）被随机分组：A组（奥希替尼直至PD）、B组（吉非替尼直至ctDNA EGFR T790M突变或PD）或C组（吉非替尼直至PD），B组和C组PD后均改用奥希替尼。在本分析中，B组和C组被合并，各组每8周进行一次脑部加强CT。用于探索吉非替尼序贯奥希替尼及奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。
136名符合方案的人群（PPP）中进行初步分析结果显示：A组和B/C组18个月OS率分别为84.4%（95%CI, 70.1-92.3）和82.3% (95%CI, 72.7-88.7)，差异没有统计学意义。
图5：OS结果
但是在颅内疗效方面，A组和B/C组颅内PD的中位时间分别为34.3个月（95%CI: 26.9-NR）和22.3个月（95%CI: 18.6-22.3），HR为0.54（90%CI:0.34-0.86），18个月的颅内PFS分别为82.2%（95%CI：67.6-90.7）和63.5%（95%CI：52.4-72.6）。一线奥希替尼组显示出显著颅内控制疗效。
图6：PFS结果
安全性上，奥希替尼的总TRAE发生率高，但3级及以上AE发生率及导致的减量发生率类似。研究最新结果证明：在晚期EGFR突变NSCLC中，奥希替尼一线治疗显示颅内进展风险显著降低，OS与序贯治疗方法相当。
图7：OS结果（奥希替尼 vs 序贯治疗）
虽然奥希替尼作为第三代药物用于一线相较一代药物有明显的生存获益，但是奥希替尼在非小细胞肺癌的治疗过程中也会出现耐药3，而且真实世界中EGFRm NSCLC患者在奥希替尼一线死亡的比例(25%)仍然很高，一项Poster报道指出：即使奥希替尼用到一线，最终也会有将近1/4的患者没有机会接受2线治疗即走向生命终点，因此需要进一步优化一线治疗以改善患者预后5。
图8：EGFR突变NSCLC的耐药状态
如何在三代EGFR TKI的基础上进一步追求卓越疗效，是目前待解决的临床问题和热点话题。 现如今有许多的新药临床研究正在开展6，如三期研究MARIPOSA和FLAURA-2，其中MARIPOSA将在EGFR突变NSCLC患者中对比Amivantamab联合Lazertinib方案与奥希替尼在一线治疗的疗效和安全性，现有数据证明Ami+lazer的初步疗效可达28个月以上，更多的结果值得期待。
图9：MARIPOSA研究设计图
根据本次大会将向我们揭晓EGFR TKI一线联合局部治疗的最新进展，请您谈谈对这一数据的看法以及展望下未来一线临床用药探索方向？
赵军教授：目前EGFR一线治疗仍有许多未被满足的需求，有更多的新药临床研究正在开展，如三期研究MARIPOSA6，将在EGFR突变NSCLC患者中对比Amivantamab联合Lazertinib方案与奥希替尼在一线治疗的疗效和安全性，结果值得期待。
图10：有无LCT的奥希替尼(OSI)多中心II期随机研究
2023年ELCC大会上的一项多中心随机II期研究7对EGFR突变的NSCLC患者进行了奥希替尼联合或不联合局部巩固治疗（LCT）的安全性数据进行分析，奥希替尼或奥希替尼联合局部治疗之间的3级AE没有显著差异（16% vs 29%；p = 0.08），奥希替尼最常见的3级AE为低钠血症(4.8%)、转氨酶升高(4.8%)和肺炎(3.4%)；奥希替尼联合LCT最常见的3级不良反应为低钠血症(6.8%)、腹泻(3.4%)、脓胸(3.4%)和肺炎(1.7%)。在42名接受放疗的患者中，1名发生了可能与放疗相关的3级不良事件。在24名手术患者中，3名发生了有手术相关的3级AE。研究结果表明奥希替尼联合LCT在EGFR突变的转移性NSCLC患者中耐受良好，与奥希替尼单独相比，严重不良事件没有显著增加。大多数对奥希替尼有初始应答的EGFR突变NSCLC患者表现出持续的残留病变，这可能导致获得性耐药的出现，因此期待奥希替尼联合LCT治疗给患者带来更长的缓解时间甚至延长生存。
同时未来有更多类似Amivantamab的创新药物共同点亮肺癌精准治疗的下一盏明灯。
1.Pilar Garrido Lopez.Long-term efficacy, safety, and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC.ELCC 2023:3O.
2.Nicolas Girard,et al. Amivantamab Versus Alternative Real-World Anti-Cancer Therapies in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertion Mutations in the US and Europe.poster 27P.
3. 鲁美琦,窦鹏挥,王振,李林芮.奥希替尼药物临床研究进展[J].广东化工,2023,50(06):82-84.
4. Jordi Remon Masip.Osimertinib versus gefitinib followed by osimertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE trial.ELCC 2023:1O.
5. N. Girard，et al. Mortality Among EGFR-Mutated Advanced NSCLC Patients After Frontline Osimertinib Treatment: A Real-World, US Attrition Analysis.poster 19P.
6. Cho BC, et al. MARIPOSA: phase 3 study of first-line amivantamab + lazertinib versus osimertinib in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2022 Feb;18(6):639-647.
7. S. J. Gandhi. Phase II Randomized Study of Osimertinib (OSI) With or Without Local Consolidative Therapy (LCT) for Metastatic EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Analysis of Adverse Events (AEs) .ELCC 2023:2O.
Document Number: EM-128256，Approved Date: 2023-04-11
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