刚刚召开的2023年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了II期临床研究LCMC3（NCT02927301）的结果更新。在术前接受阿替利珠单抗新辅助免疫治疗的可切除IB-IIIA及部分经选择的IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，术后选择继续给予阿替利珠单抗辅助治疗，可改善无疾病生存期（DFS），总生存期（OS）有延长趋势。在未达到MPR（主要病理缓解）的亚组人群中，选择继续接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者相较于未接受阿替利珠单抗治疗的患者同样显示出DFS和OS的改善趋势。【肿瘤资讯】邀请辽宁省肿瘤医院院长刘宏旭教授深入解读研究结果，给当下肺癌围术期临床诊疗模式提供更多参考和借鉴。
专家介绍
教授、博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院院长、副书记
省肿瘤研究所所长
省医学会胸外科分会主任委员
省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
国际肺癌研究协会分期与预后顾问委员
刘宏旭教授：早期NSCLC的治疗在临床上已经迈入免疫治疗新时代，2023年肺癌围术期治疗领域将陆续出炉更多围术期免疫治疗新模式的临床数据，给予我们更多的临床提示。在刚刚召开的ELCC大会上，LCMC3作为目前样本量最大的免疫新辅助II期研究，公布了最新研究结果，值得我们深入探讨及思考。LCMC3研究（NCT02927301）是一项开放、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在探索可切除IB-IIIA及部分经选择的IIIB期NSCLC患者使用阿替利珠单抗单药新辅助免疫治疗2个周期后选择性使用阿替利珠单抗辅助治疗的疗效及安全性[1]。此次ELCC大会公布的最新研究数据显示，接受阿替利珠单抗新辅助治疗后的患者，术后继续使用阿替利珠单抗辅助治疗，可获得DFS和OS的进一步获益。
研究设计
本研究纳入181例可切除、未经治疗的IB-IIIA期和经选择的IIIB期NSCLC患者，ECOG PS评分为0或1分。入组患者接受阿替利珠单抗（1200mg，Q3W）新辅助治疗2个周期，手术切除30天后，患者根据医生的建议，决定是否选择接受放疗和/或化疗辅助治疗，放化疗结束后可选择性接受阿替利珠单抗辅助治疗12个月。
图1. LCMC3研究设计
主要研究终点为MPR（定义为手术切除标本中存活肿瘤细胞≤10%）；次要终点包括根据PD-L1表达进行分层的病理学缓解和根据PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、新抗原和基因表达谱（GEP）进行分层的影像学缓解；探索性终点为DFS和OS等。
研究结果
截至2023年2月24日（OS中位随访时间为3.1年），137/181例患者可进行MPR评估（包含EGFR/ALK阴性或突变状态未知并实现R0切除的患者），其中53例患者接受阿替利珠单抗辅助治疗，84例未接受阿替利珠单抗辅助治疗。
观察辅助治疗阶段不同病理缓解程度与辅助治疗方案选择的患者分布，继续选择接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者，前期新辅助治疗的病理缓解程度更优，其中达到MPR患者占比更高，在辅助治疗仅使用阿替利珠单抗单药的患者中，MPR率高达50%。
图2. 辅助治疗阶段依据病理缓解所接受的治疗 (n=137)
在MPR可评估人群中按是否继续接受阿替利珠单抗辅助治疗分层分析，两类患者的大多数基线特征均衡（除病理学分型、PD-L1表达及是否达到MPR患者占比呈现了≥10%的差异）。
图3. 是/否接受阿替利珠单抗辅助治疗患者的基线特征
本次ELCC公布的结果显示，可评估MPR人群（n=137）的3年DFS率和3年OS率分别为72%和82%，这是非常鼓舞人心的数据结果，对I/II期和III期患者进行分层分析， I/II期和III期患者的3年DFS率分别为75%和70%，OS率分别为82%和81%。
图4.I/II期和III期患者的DFS率和OS率
按是否接受阿替利珠单抗辅助治疗进行生存分析，接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者（n=53）和未接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者（n=84），3年DFS率分别为83%和64%（HR 0.44，95%CI：0.21-0.91），DFS有效延长；3年OS率分别为89%和77%（HR 0.48，95%CI：0.19-1.21），选择阿替利珠单抗辅助治疗的患者3年OS率接近90%，实现了较为长期的生存，显示出OS获益趋势。
图5. 是/否接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者DFS率和OS率
研究分析了新辅助治疗后未达到MPR的患者（n=108）接受阿替利珠单抗辅助治疗的价值。结果显示这部分患者的3年DFS和OS率也呈现获益趋势：3年DFS率分别为80%和62%（HR 0.48，95%CI：0.21-1.13），3年OS率分别为87%和75%（HR 0.50，95%CI：0.17-1.46）。
多变量Cox回归分析显示，是否接受阿替利珠单抗辅助治疗和是否接受辅助化疗是影响DFS的重要预后因素，校正后的HR分别为0.42（95%CI：0.19-0.93)和0.47（95%CI：0.23-0.95）。
表1. DFS多变量Cox回归分析
安全性方面，接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者中，3级以上不良事件的发生率为45%，23%的患者因不良事件停药，同治疗相关免疫介导的不良事件发生率33%（其中3级16%，无4级事件）。总体而言，阿替利珠单抗辅助治疗耐受性良好，未出现新的安全性信号。
研究结论
LCMC3探索性分析结果提示，阿替利珠单抗新辅助治疗后继续接受阿替利珠单抗辅助治疗的可切除的NSCLC患者相较于未接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者，可改善DFS并显示出OS获益的趋势。在新辅助治疗未达到MPR的亚组人群中，阿替利珠单抗辅助治疗组患者同样显示DFS和OS的改善。阿替利珠单抗辅助治疗耐受性好，未发现新的安全性信号。总体而言，LCMC3研究证实，接受阿替利珠单抗新辅助治疗的患者，继续接受阿替利珠单抗辅助治疗的结局优于未接受阿替利珠单抗辅助治疗的患者结局，为未来进一步探索围术期免疫治疗管理模式提供了重要的参考方向。
早期肺癌患者围术期免疫治疗模式近年来发生巨大变化。基于III期临床研究CheckMate816取得的阳性结果，纳武利尤单抗获批早期肺癌新辅助免疫治疗临床适应症，但CheckMate816仅回答了新辅助免疫治疗联合化疗可显著改善患者的病理完全缓解（pCR）及无事件生存期（EFS），而新辅助免疫治疗后辅助免疫治疗的意义和作用目前仍处于未知。
其次， CheckMate816研究的探索性分析提示pCR与EFS密切相关，在未达到pCR的患者中，免疫联合化疗组对比化疗组EFS HR仅为0.84 （95% CI： 0.61-1.17）。临床针对新辅助免疫治疗未达到pCR的患者，术后该采取何种治疗策略，观望还是继续辅助治疗？
本次ELCC LCMC3公布的结果让我们管中窥豹，初步探索了早期肺癌围术期治疗新模式的疗效及安全性。LCMC3研究作为目前在早期NSCLC患者中进行的样本量最大的新辅助II期临床研究，结果显示，在可切除IB-IIIA及经选择的IIIB NSCLC患者中，经阿替利珠单抗单药新辅助治疗2个周期后，术后继续使用阿替利珠单抗辅助治疗有望进一步改善DFS，并显示出OS获益的趋势。对新辅助阶段未达MPR的患者同样观察到阿替利珠单抗辅助治疗有望带来DFS和OS获益的趋势；这给了我们很重要的临床借鉴和提示：对于围术期肺癌患者的治疗，可以将“新辅助治疗”及“辅助治疗”作为一个整体策略进行治疗布局，尤其是针对新辅助治疗缓解程度欠佳的未达pCR或未达MPR的患者，新辅助治疗后的辅助免疫治疗尤为关键，使用“夹心饼”模式相比于单纯“免疫新辅助”这一治疗模式有望带来更长的生存获益。
为进一步探索早期肺癌围术期免疫治疗的“夹心饼模式”的疗效与安全性，阿替利珠单抗另一项III期临床研究IMpower030正在进行中。IMpower030是一项全球多中心、随机双盲的III期临床研究，旨在评估可切除II-IIIA及选择性IIIB期NSCLC术前使用阿替利珠单抗新辅助治疗，术后继续阿替利珠单抗辅助治疗的疗效和安全性。研究设计采用术前4个周期阿替利珠单抗联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂双药化疗，术后阿替利珠单抗单药辅助治疗1年对比最佳支持治疗。主要研究终点为EFS。
图6. IMpower030 研究设计
IMpower030采用足量术前4个周期阿替利珠单抗联合化疗的新辅助治疗，更充分地发挥免疫治疗的作用，在最大程度地缩小肿瘤原发灶的同时激活外周血淋巴细胞，持续清除外周微转移灶，并可能在一定程度上减轻肿瘤术后的免疫抑制效应[2]。同时术后采用免疫单药辅助治疗维持1年。我对即将公布的IMpower030研究结果充满期待。
此外，LCMC3此次报告的Cox回归分析提示辅助化疗是影响DFS的重要因素，HR为0.47（0.23，0.95）。这也进一步夯实了化疗在辅助治疗中的基石地位。此前，在IMpower010研究及KEYNOTE-091研究均证实了化疗在辅助免疫治疗中有积极作用。IMpower010研究采用术后1-4个周期含铂化疗后进行阿替利珠单抗辅助治疗，结果显示PD-L1≥1%的II-IIIA期患者降低34%复发及死亡风险，5年OS率76.8%；PD-L1≥50%的患者降低复发及死亡风险高达57%，5年OS率甚至高达84.8%。基于IMpower010的研究结果，NMPA批准阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1 染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA*期非小细胞肺癌患者的辅助治疗（* 国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统第 7 版）。这也是目前国内首个且唯一获批用于辅助免疫治疗的适应症。同时该方案也得到NCCN、ASCO及CSCO等国内外权威指南的一致推荐。
在肺癌围术期治疗决策当中，除了考虑药物疗效、已获批的适应症及指南推荐外，安全性也是临床医生非常重要的考虑因素。从机制上来看，阿替利珠单抗作为一种人源化靶向PD-L1的IgG1单克隆抗体，保留PD-L2/PD-1交互作用，潜在维护外周免疫稳态[3,4]。 既往也有Meta研究证实PD-L1免疫不良反应发生率较PD-1低[5]。
肺癌围术期治疗选择正在被免疫治疗改写，不断涌现的研究结果证实，围术期免疫治疗不仅可以改善pCR及MPR率、提高R0切除率、还可以降低疾病复发和死亡风险，真正实现患者生存的改善。LCMC3研究结果提示：肺癌围术期“夹心饼式治疗”可能是早期肺癌患者获取更大生存获益的“法宝”。肺癌患者的诊疗方案选择是需要个体化的，患者自身情况个性化考量药物选择和方案制定。现阶段临床已获批早期非小细胞肺癌的新辅助免疫治疗及辅助免疫治疗这两项适应症。本次LCMC3的研究结果又观察到新辅助免疫治疗“加上”辅助免疫治疗可以产生进一步积级的结果，期待III期临床研究IMpower030的正式结果公布能够给予更多证据。如何为患者制定最佳治疗方案仍需要临床医生不断思考，需要结合更多的临床研究数据和真实世界经验，才能做出最合理、最合适、最合拍的最优治疗选择。
总而言之，作为临床医生，我欣喜地看到一系列的临床研究为患者提供了众多优效、安全的解决方案。加速早期肺癌从原有的“拼图式单点治疗”向“全病程管理模式“转变，不断追寻患者获益的最大化，是我们作为临床医生和研究者最大的期待。
参考文献
1.David P. Carbone, et al. Updated Survival, Efficacy and Safety of Adjuvant Atezolizumab After Neoadjuvant Atezolizumab in the Phase 2 LCMC3 Study. 2023 ELCC.
2.Mithunah K, et al. Neoadjuvant Immunotherapy for High-Risk, Resectable Malignancies: Scientific Rationale and Clinical Challenges. J Natl Cancer Inst. 2021 Jul; 113(7): 823–832. doi: 10.1093/jnci/djaa216.
3.Collins M, Ling V, Carreno BM. The B7 family of immune-regulatory ligands. Genome Biol. 2005;6(6):223. doi: 10.1186/gb-2005-6-6-223. Epub 2005 May 31.
4.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64. doi: 10.1038/nrc3239.
5.Ma J,et al. Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2018 Nov 8;363:k4226. doi: 10.1136/bmj.k4226.
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