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【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第2期）| 张曦教授：高剂量卡非佐米（CFZ）或可提供更优的抗MM效果

2023年04月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

蛋白酶体是负责细胞内蛋白质降解的多亚基复合物。它由不同的亚基组成，而只有3个蛋白酶体亚基具有蛋白水解作用，分别为β1（半胱天冬酶样）、β2（胰蛋白酶样）和β5（糜蛋白酶样），裂解肽键c端的酸性，碱性和疏水氨基酸残基。目前，蛋白酶体抑制（PI）是治疗多发性骨髓瘤（MM）的主要药物。目前已获批的PI主要靶向限速酶β5亚基。卡非佐米（CFZ）是第二代环氧酮类PI，在低浓度下选择性抑制β5亚基，但在高浓度下可同时抑制β2和β1亚基，从而增强体外抗MM的细胞毒活性。

含CFZ的治疗方案在复发/难治性（RR）MM患者中显示出优异的抗MM活性。2012年8月，CFZ获批用于RRMM的治疗，包括多个联合方案，如Kd（CFZ和地塞米松）、KRD（CFZ、来那度胺和地塞米松）、DKd（达雷妥尤单抗、CFZ和地塞米松）。获批的剂量范围从低剂量（20/27mg/m²）到高剂量（每周1次或每周2次，最高70mg/m²）不等，而CFZ的最佳给药剂量仍存在争议。临床上，CFZ剂量与蛋白酶体亚基抑制谱之间的关系仍不清楚。而且，CFZ剂量递增治疗是否可使经低剂量CFZ方案治疗进展的RRMM患者重新获得临床缓解尚待探索。此外，高剂量CFZ的真实世界数据局限于已获批的Kd、KRD和DKd联合方案。因此，本研究的目的是通过分析不同剂量CFZ对RRMM患者的蛋白酶体β1、β2和β5亚基的抑制情况来解决上述问题，探讨高剂量CFZ在Kd、KRD和DKd联合方案治疗的RRMM患者中的临床疗效和安全性，在低剂量CFZ耐药的RRMM患者中评估CFZ剂量递增方案。该篇文献^[1]于2023年2月发表于Haematologica（IF：11.047分）。此次【髓文共话】特邀请陆军军医大学新桥医院张曦教授进行点评解读。

研究方法

第一，纳入103例RRMM患者并采集CFZ治疗前和治疗后3h的外周血单个核细胞（PBMC）样本进行分析。第二，纳入114例接受CFZ联合方案（Kd、KRd和D-Kd）治疗的RRMM患者进行分析。第三，纳入16例接受过多线治疗的RRMM患者进行分析，这些患者因低剂量CFZ治疗期间出现进展而接受剂量递增治疗。研究对患者人口统计学、MM相关数据、治疗应答、不良事件（AEs）和生存结局等进行了分析。

研究结果

不同剂量CFZ对RRMM患者蛋白酶体亚基的抑制作用

我们研究了CFZ治疗前和治疗后3小时PBMC中蛋白水解蛋白酶亚基的活性，并结合结构(c)和免疫蛋白酶体(i)的活性，即β1c+i、β2c+i和β5c+i进行分析。分别有23、27、38和15例患者接受了20、27、36和56mg/m²的CFZ。所有103例患者均接受了每周2次CFZ方案治疗，并在CFZ输注前第1天和输注后3小时采集PBMC样本。一般而言，蛋白酶体亚基活性随着CFZ剂量的增加而降低，在所有剂量水平下，对β5c+i的抑制最强，其次是β2c+i和β1c+i。在总蛋白酶体抑制方面（β1c+i、β2c+i和β5c+i的平均值），CFZ 56mg/m²的抑制率显著高于27mg/m²[中位残留总蛋白酶体活性：55.0%（95%CI 37.8%~86.7%） vs. 33.2%（95%CI 23.8%~35.7%），P=0.019]。将CFZ剂量分为低剂量组（≤27mg/m²）和高剂量组（≥36mg/m²）。两组间β2c+i和β1c+i抑制率均具有显著性差异[β2c+i中位残留活性分别为81.9%（95%CI 63.3%~104.6%） vs. 45.5%（95%CI 26.8%~52.8%），P=0.0001；β1c+i中位残留活性分别为92.8%（95%CI 65.7%~127.6%） vs. 51.0%（95%CI 39.3%~69.5%），P=0.0005]。综上所述，通过同时抑制β2c+i和β1c+i蛋白酶体亚基活性，高剂量CFZ组的总蛋白酶体抑制率显著高于低剂量CFZ组[中位残留总蛋白酶体活性：65.8%（95%CI 47.7%~91.8%） vs. 35.7% （95%CI 28.2%~43.7%），P=0.0003]（图1A-E）。

图1. 评估接受卡非佐米治疗的MM患者PBMC中蛋白酶体亚基活性及其随剂量增加的结果

高剂量的CFZ抗MM活性优于低剂量

为了明确临床中高剂量CFZ相比低剂量是否具有更高的抗MM活性和更长的无进展生存期，研究分析了114例接受已获批的含CFZ的Kd、KRD和D-Kd治疗的RRMM患者（分别为33、71和10例）的真实世界数据。Kd亚组、KRD亚组和D-Kd亚组分别有20、11和5例患者接受了高剂量CFZ治疗。其余78例患者接受低剂量CFZ联合治疗。中位随访时间15.6个月。72例患者达到部分缓解（PR）或更好缓解，在有缓解数据的112例患者中，总缓解率（ORR）为64.3%。值得注意的是，在Kd治疗的患者中，高剂量CFZ的ORR显著高于低剂量（73.8% vs. 15.4%，P=0.003）（图S1）。

微信截图_20230404151731.png 图S1. Kd、KRD和D-Kd治疗MM患者的总有效率（ORR）

高剂量CFZ治疗患者的中位PFS显著高于低剂量治疗患者（11.7个月vs. 4.5个月，P=0.007）（图S2）。

图S2. 所有接受含CFZ方案的MM患者的生存结果：Kd，D-Kd和KRD

在KRD治疗的患者中，高剂量CFZ治疗患者的中位PFS显著长于低剂量治疗患者（13.2个月 vs. 5.6个月，P=0.02），而来那度胺的剂量对患者的PFS无影响。总体而言，最常见的≥3级非血液学AE包括心脏毒性（n=11，9.6%）和呼吸道感染（n=11，9.6%）。在心脏毒性≥3级的11例患者中，仅2例接受了高剂量CFZ治疗，其余9例接受了低剂量CFZ治疗。出现≥3级血液学AE包括贫血、白细胞减少症、血小板减少症和中性粒细胞减少的患者分别有29例（25.4%）、34例（29.8%）、37例（32.4%）和30例（26.3%）。值得注意的是，在整个队列中，高剂量CFZ治疗患者≥3级血液学AE的发生率并未显著高于低剂量治疗患者（图S3）。

微信截图_20230517153103.png 图S3. Kd、KRD和D-Kd治疗MM患者的血液学AE

CFZ剂量递增方案在低剂量CFZ耐药RRMM患者中重获应答

16例在低剂量CFZ治疗期间进展的RRMM患者接受了个体化CFZ剂量递增治疗。在至缓解中位时间0.7（范围0.3~1.1）个月后，9例（56%）患者在高剂量CFZ治疗后重新达到缓解，其中分别包括5例非常好的部分缓解（VGPR）和4例PR。此外，6例（38%）患者在高剂量CFZ治疗后达到疾病进展控制（轻微缓解），临床获益率为94%。6例存在髓外病变（EMD）的患者中，4例达到PR（n=2）或VGPR（n=2），1例CFZ剂量递增后反应轻微。这一发现提示，伴EMD的高危RRMM患者也可能从CFZ剂量递增治疗中获益。经过中位随访13.0个月后，在低剂量CFZ治疗进展的患者队列中，高剂量CFZ治疗的中位PFS为4.4个月（95% CI 4.0%~4.8%），中位总生存期（OS）为8.9个月（95%CI 6.0%~11.7%）（图2，图S4）。

图2. CFZ剂量递增治疗MM患者的生存结果

图S4. CFZ剂量递增治疗MM患者的生存分析

研究结论

综上所述，高剂量CFZ通过同时抑制β2和β1蛋白酶体亚基从而表现出优于低剂量CFZ的抗MM效果，且对低剂量CFZ耐药并不排除对高剂量CFZ敏感。为了达到足够的抗MM活性，CFZ的最佳剂量应≥36mg/m²，同时在治疗决策时应考虑平衡疗效和耐受性。对于低剂量CFZ耐药的RRMM患者来说，可以考虑选择剂量递增至≥36mg/m²的治疗方案。本研究为选择高剂量CFZ以实现最大的蛋白酶体抑制、最佳的抗MM效果和避免适应性耐药提供了理论依据。

专家点评

张曦

主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心主任

中国血液病专科联盟副理事长
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员

主持国家、省部级课题 39 项；SCI论文 92 篇，最高IF 50.7；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各 1 项；执笔行业指南 4 项，参编 29 项；获国家发明专利 44 项

获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JHO， Leukemia ， Lancet Hematology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家

卡非佐米是新一代的蛋白酶体抑制剂，相较一代的硼替佐米（硼酸肽类），主要有以下区隔：①它是环氧酮类，与T1共价不可逆结合，其四肽分子骨架在结合口袋中与更多的氨基酸发生相互作用，因此，卡非佐米与蛋白酶体的结合更牢固更稳定^[2]。②体外研究显示β5和β2共抑制，对蛋白酶体活性的减少及细胞毒性作用，较β5和β1共抑制更强^[3]；这可能是对于硼替佐米耐药的细胞株，卡非佐米仍然敏感有效的重要机制之一。

目前，卡非佐米已在中国上市1年余，不但为复发难治患者，而且也为伴随有治疗难度的初诊高危（尤其1q+）、髓外、浆白等患者带来了有效的治疗选择。我们中心第一例使用卡非佐米的患者是CART细胞治疗后疾病进展给予DKd方案，评估疗效为完全缓解CR，且伴MRD阴性，治疗效果确切（患者为IgD罕见型，国外报道占MM的1%~2.5%，国内报道为4%~8%，较其他类型侵袭性高，预后差。该患者发病以来病情未能得到有效控制，2019年行BCMA-CD19 dual CART后达VGPR，3个月后出现疾病进展，给予DKd方案后达CR）。结合本期的剂量文献，我们回顾该患者当时获得如此好的疗效估计和当时使用的K足剂量有关。

总体而言，该篇文献给我们带来的思考如下：①临床方案选择——为了达到足够的抗肿瘤活性，卡非佐米的最佳剂量应为≥36mg/m²；在卡非佐米经典的研究中，大于此剂量的可选择方案有Kd56 biw(endeavor研究)，Kd70 qw(arrow研究)，KDd 56 biw(CANDOR研究)等，这些方案在国外也有有长达十余年的真实世界使用经验，且安全性较好。②药物耐药后的选择——如果之前使用的是＜36 mg/m²卡非佐米，出现耐药后，我们可以再尝试≥36mg/m²的卡非佐米方案，因为文中提到高剂量卡非佐米相比低剂量具有更好的抗MM作用，并可以克服RRMM对低剂量卡非佐米的耐药性。

参考文献

[1] Xiang Z,et al. Haematologica. 2023 Feb 2. doi: 10.3324/haematol.2022.282225.

[2] Huber EM,Groll M.Struture（London,England:1993）.2015;23(2):407-417）

[3] Besse A,Besse L,Kraus M,et al.Cell chemical biology.2019;26(3):340-351.e343

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