2023年第54届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会已圆满落幕。本次年会上，由四川省肿瘤医院/电子科技大学附属肿瘤医院张国楠教授牵头的ALTER-GO-020研究入选壁报展示，并报告了我国创新药安罗替尼（小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）与派安普利单抗（PD-1抑制剂）联合治疗复发性或转移性妇科肿瘤的试验设计方案及最新进展。【肿瘤资讯】连线张国楠教授进行专访，与读者畅谈复发性或转移性妇科肿瘤的治疗难点、研究进展和未来方向。
四川省肿瘤医院/电子科技大学附属肿瘤医院 妇科肿瘤中心 主任、医学伦理委员会主任委员
国务院特殊津贴专家、国之名医、天府名医
四川省学术技术带头人、省有突出贡献优秀专家、省卫健委首批领军人才
中华医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
中华医学会妇产科分会常务委员
中国医师协会妇产科分会常务委员／妇科肿瘤专委会
妇科手术ERAS专委会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员
国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会委员
四川省医学会妇产科专委会主任委员／妇科肿瘤学组组长
四川省医师协会妇产科分会会长
四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员／阴道镜宫颈病变学组组长
《中华妇产科杂志》编委、《中国实用妇科与产科杂志》副主编、《实用妇产科杂志》副主编、《现代妇产科进展》副主编、《肿瘤预防与治疗杂志》副主编
【肿瘤资讯】：复发性或转移性妇科肿瘤患者的治疗现状及预后如何？
张国楠教授：子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤。目前针对这些妇科肿瘤的治疗手段主要是手术、化疗、放疗以及靶向治疗等，早期患者可以通过手术或放疗治愈，但晚期患者仍存在较高的复发率和转移率。而对于复发或转移性的妇科恶性肿瘤患者，目前的治疗方案疗效有限，含铂化疗仍是主要手段，但化疗耐药是难以避免的问题，一旦出现耐药，患者预后差，5年生存率不足20%。因此，复发性或转移性妇科肿瘤患者的治疗困境是目前亟待解决的临床问题。
近年来，随着免疫检查点抑制剂，如PD-1以及PD-L1在肿瘤治疗领域的研究不断深入，其在妇科恶性肿瘤中也取得了突破性的进展。目前FDA已批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷或高肿瘤突变负荷的复发性宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌的治疗、PD-L1 阳性的晚期及复发宫颈癌的二线治疗、联合化疗±贝伐珠单抗用于晚期及复发宫颈癌的一线治疗以及联合仑伐替尼用于非高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷的晚期及复发子宫内膜癌的治疗。
在三大妇科恶性肿瘤的免疫治疗中，以子宫内膜癌疗效较好，其次是宫颈癌，卵巢癌疗效最差。应用免疫检查点抑制剂单药治疗，筛选治疗优势人群至关重要。目前免疫检查点抑制剂单药治疗妇科肿瘤的临床疗效仍相对有限，其与化疗、抗血管生成药物、PARP抑制剂（PARPi）联合治疗有望提高疗效及扩大免疫治疗的获益人群。其中抗血管生成药物可改善免疫微环境，使得“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，两者联合应用具有协同作用。因此，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的联合治疗是目前妇科肿瘤领域极具前景的研究方向。
【肿瘤资讯】：请您介绍一下ALTER-GO-020 研究的概况和进展。
张国楠教授：ALTER-GO-020研究是由我们医院（四川省肿瘤医院/电子科技大学附属肿瘤医院）牵头发起的一项国内多中心探索性Ⅱ期临床研究，此次SGO大会主要公布该研究的设计。
该研究包含了3个队列，其中子宫内膜癌队列计划纳入37例拒绝标准治疗的初诊Ⅲ-Ⅳ期或不适合根治性治疗的复发性子宫内膜癌患者；宫颈癌队列计划纳入26例不适合根治性治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者；卵巢癌队列计划纳入23例铂耐药复发或铂难治性卵巢癌患者。对于符合条件的患者，将给予安罗替尼联合派安普利单抗治疗直至疾病进展或不可耐受或符合终止治疗标准。本研究采用 Simon二阶段设计，第一阶段预计将入组23例子宫内膜癌、18例宫颈癌和12例卵巢癌患者，目前研究已入组19例受试者，预计第一阶段研究结果将在2024年公布。
【肿瘤资讯】：ALTER-GO-020研究采用我国原研药安罗替尼与派安普利单抗的联用，这一用药方案的选择有哪些考量因素？
张国楠教授：首先，子宫内膜癌领域，KEYNOTE-775研究证实了免疫药物和抗血管生成药物的联合（可乐组合）可以显著提高晚期子宫内膜癌二线治疗的客观缓解率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），且获益突破了biomarker的局限。而LEAP-001研究正在探索“可乐组合”对比标准含铂化疗一线治疗晚期子宫内膜癌的有效性和安全性。其次，宫颈癌领域，虽然KEYNOTE-826研究证实了免疫联合化疗±贝伐珠单抗相比化疗±贝伐珠单抗的一线标准治疗具有显著的PFS和OS获益，但亚组分析结果显示，免疫联合化疗基础上再联合贝伐珠单抗可取得最长PFS和OS，分别为15.2个月、未达到（24.4-NR），而单纯免疫联合化疗的PFS和OS分别为6.3个月、16.8个月。而在临床实践中，对于持续性或复发性宫颈癌来讲，大多数患者既往接受过放化疗，后续可能难以耐受上述“四药联合”方案。
安罗替尼是我国自主研发的一款新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI），能有效地抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维生长因子受体和干细胞生长因子受体等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。既往多项Ⅱ期研究结果显示，安罗替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂用于复发或转移性妇科三大恶性肿瘤均可提高后线治疗的有效率和生存期，其中福建省肿瘤医院徐沁教授在JCO杂志上发表的安罗替尼联合信迪利单抗治疗晚期复发性宫颈癌的Ⅱ期研究结果提示，安罗替尼联合免疫二线及以上治疗的PFS和OS分别为9.4个月、17.4个月。该研究取得的PFS和OS均不劣于GOG-240研究中贝伐珠单抗联合化疗一线治疗的PFS（8.2个月）和OS（17个月），提示抗血管生成药物联合免疫一线治疗晚期宫颈癌可能取得更好的结果。因此，抗血管生成药物联合免疫治疗在这部分人群中可能实现“去化疗”。但未来还需要更大样本量、更高级别的研究证实该联合方案的有效性和安全性。
派安普利单抗是目前唯一采用IgG1亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单抗，完全去除ADCC/ADCP/CDC效应，同时降低ADCR效应。与其他已上市PD-1产品相比，可能使免疫治疗的效果更强，免疫相关不良反应更低。因此我们发起了这项安罗替尼联合派安普利单抗治疗复发或转移性妇科恶性肿瘤的多中心探索性临床研究，旨在为此类患者提供更多的用药选择。
【肿瘤资讯】：近年来，分子病理领域发展迅速，如NGS基因检测技术及创新治疗药物不断迭代。请您谈谈未来妇科恶性肿瘤领域有哪些有前景的研究方向？
张国楠教授：基于飞速发展的分子病理技术，精准识别不同治疗方案的最佳获益人群，实现更加规范化、精准化、个体化的治疗，进一步改善妇科恶性肿瘤患者预后并提高生活质量，甚至使更多患者实现治愈，是值得期待的方向。妇科三大恶性肿瘤中曾经的“顽疾”——卵巢癌，在PARPi等靶向药物的推动下，已经进入了靶向药物的精准治疗时代，显著改善了晚期或复发卵巢癌患者的预后。
1. 卵巢癌化疗耐药新机制
目前，卵巢癌的一线治疗方案为肿瘤细胞减灭术+铂类药物为基础的化疗。虽然多数患者在初始治疗后症状得到缓解，但仍有70%患者在3年内出现复发，铂类药物耐药是导致患者预后不良的关键因素。在过去数十年，铂类药物耐药形成过程中的分子机制被广泛研究，但仍未全面认识铂耐药的分子机制。我们团队率先发现卵巢癌耐药的两个重要机制：①p53 K351N位点突变；②针对紫杉醇耐药的MyD88信号通路表达。并且，相关研究成果发表在美国的Science report与Gynecol Oncol等影响因子比较高的杂志上，比美国梅奥诊所早了6年，但在这一方面我们还有很多后续工作在进行中。针对此发现，在临床上给我们的启示就是在制定化疗方案之前可以通过检测p53 K351N的突变及MyD88的表达来规避耐药药物的使用，如果病人有突变及表达，就不采用铂类或紫杉醇治疗。
2. 免疫治疗对卵巢透明细胞癌的疗效仍待探索
卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是异质性很强的肿瘤，与卵巢高级别浆液性癌不同，OCCC具有独特的生物学和临床行为，迫切需要根据其分子特性寻找新的治疗方法。在OCCC中PI3K/AKT/mTOR、VEGF、IL-6/STAT3和HNF-1β通路经常被激活，表明可能是OCCC有前途的潜在治疗靶点。基于临床前期有希望的研究结果，一些针对这些通路的抑制剂有望纳入OCCC的治疗策略，或单一治疗、或与其他靶向/细胞毒性药物联合使用。另一种可能改善OCCC患者预后的治疗策略是使用免疫检查点抑制剂。根据最近的报道，虽然研究的患者例数非常有限，但纳武利尤单抗（nivolumab）或avelumab在OCCC患者中显示出较好的抗肿瘤效果，甚至是用于新辅助化疗阶段也看到了不错的疗效。因此，在今后的临床试验中，免疫治疗对OCCC患者的疗效也有待进一步深入研究。
3. PARPi时代，卵巢癌诊疗模式的探索
过去30年，铂类药物占据了卵巢癌治疗的统治地位。当下及放眼未来，PARPi成了越来越重要的一环，并改变了卵巢癌的诊疗模式，可以说是卵巢癌领域里程碑式的进展。从BRCA到HRD检测技术的发展，给我们提供了预测疗效及预后的biomarker。但目前评价HRD的最佳方式依然有待确定，这对于PARPi的临床应用价值至关重要。另外，既往我们需要面对的是卵巢癌患者终会铂耐药的难题，而未来我们需要解决PARPi治疗后患者存在的难题，例如，如何处理PARPi维持治疗中进展或维持治疗后复发的患者？PARPi原发性或获得性耐药的问题如何克服？为此，基于PARPi耐药机制探索之上，联合用药是值得期待的方向。
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D.F. Wang, et al. A single-arm, open-label, multi-cohort, multi-center phase II clinical study of anlotinib combined with penpulimab in the treatment of recurrent or metastatic gynecological cancer: ALTER-GO-02. 2023 SGO Annual Meeting, poster.
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