安适利®——注射用维布妥昔单抗（BV）适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性（R/R）系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。随着BV进入国家医保目录，提高了这部分患者接受以BV为基础治疗的可及性。
更多R/R经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），R/R sALCL以及CD30阳性既往接受过治疗的pcALCL及MF患者将能够接受以BV为基础的治疗，获得潜在治愈的希望。
BV全球上市10年有余，临床不仅对BV的治疗特点进行思考及总结，也累积丰富的循证医学证据。因此在BV在中国上市2年余、进入医保之际，本文将带您回顾BV重要相关临床证据，为未来BV在临床应用及探索带来更强信心。
速读版
BV在全球上市10余年，20年在中国上市为中国的CD30阳性淋巴瘤（上述中国获批的适应症）患者提供了新的治疗选择。
从药物作用机制来讲，BV靶向肿瘤细胞表面CD30抗原，能够精准杀伤肿瘤细胞，因此抗体偶联药物（ADC）也被称为“魔法子弹”。
BV首先在2011年获得美国食品药物管理局（FDA）优先审批用于治疗接受过自体干细胞移植或者至少接受过两线治疗的复发难治（R/R）霍奇金淋巴瘤(cHL)患者，以及至少接受过一线多药化疗的sALCL。随后在2017年获得FDA批准用于CD30阳性既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF的治疗。而批准均来源于BV在注册研究中，能够体现出较高的应答率，并改善了患者的生存状况。
BV在中国人群也进行了II期临床研究，结果显示BV治疗中国人群的疗效与国外研究结果相比具有一致性。
目前BV已进入国家医保，能够进一步降低需接受BV治疗的患者的费用，从而惠及更多患者。
全文版
BV：“魔法子弹”精准杀伤肿瘤细胞
BV是首个应用于治疗淋巴瘤的ADC药物，其创新药物的突破性生物质技术特点在于通过连接桥将抗体和细胞毒性药物组合而成1。因此ADC药物又称为“魔法子弹”——能够精准靶向杀肿瘤细胞并造成肿瘤细胞凋亡。
BV在淋巴瘤中又是如何发挥作用呢？BV是CD30 ADC药物，能够与肿瘤细胞表面抗原CD30相结合。CD30高表达在肿瘤细胞表面，较少表达在正常细胞表面１。
如下图中，BV首先与肿瘤细胞表面CD30结合(a)，结合后BV被内化至细胞溶酶体，在酶的作用下连接桥裂解并释放抗微管蛋白药物甲基澳瑞他汀E(MMAE)(b)，MMAE被释放到细胞内(c)并与微管蛋白结合使细胞G2/M期停滞从而引起细胞凋亡，同时MMAE会扩散到细胞外引起肿瘤细胞周围的细胞死亡，即产生旁观者效应(d)１。而旁观者效应也在体内及体外研究中也得到进一步证实，与CD30的状态无关１。
图1. BV在CD30阳性肿瘤细胞作用机制
Brentuximab vedotin: 维布妥昔单抗； The IgG1 antibody cAC10: IgG1抗体Cac10；Monomethyl auristatin E, 甲基澳瑞他汀E; Cancer cell membrance: 肿瘤细胞膜
卓越疗效，铸就BV十年成果
2011年8月FDA加速批准BV用于治疗接受过自体干细胞移植或者至少接受过两线治疗的R/R cHL治疗，以及至少接受过一线多药化疗的系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)的治疗2,3。FDA批准cHL适应症来自一项II期BV治疗复发难治cHL患者研究4。该研究纳入102例复发性或难治性CD30阳性cHL，患者接受BV单药1.8 mg/kg治疗，结果显示总体应答率(ORR)达75%，其中完全缓解(CR)率达34%。在102例患者中有96例患者观察到肿瘤体积减小(有4例患者未纳入此分析)。该研究3年随访结果显示5，患者预估总生存(OS)为40.5个月，获得CR患者预估3年OS为73%。
图2. 肿瘤体积减小分析
FDA批准BV治疗复发难治sALCL来自另一项II期研究。该研究纳入复发或难治sALCL，患者接受BV单药1.8 mg/kg治疗，研究结果显示ORR达86%，CR率达57%6。该研究5年随访结果显示7预估5年OS率达60%，预估5年无进展生存（PFS）率达39%。
2017年11月，FDA批准BV用于CD30阳性既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF治疗8。而该适应症的批准来源于BV的III期ALCANZA研究9。该研究纳入诊断为CD30+的MF或pcALCL，随机对照方法对比了患者接受BV单药治疗，或患者接受甲氨蝶呤或贝沙罗汀治疗的应答及生存情况。研究结果显示，接受BV治疗患者ORR达56.3%，而接受甲氨蝶呤或贝沙罗汀ORR仅为12.5%，具有显著统计学差异(P<0.0001)9。该研究中位随访49.5个月10，接受BV治疗的患者与接受甲氨蝶呤或贝沙罗汀治疗的患者相比，中位PFS分别为16.7个月及3.5个月(P<0.001)。
图3. ALCANZA研究PFS对比
中国证据，进一步使中国患者获益
基于在国外上市的循证数据，为进一步证实BV治疗中国复发难治 CD30阳性cHL或sALCL患者中的疗效和安全性，BV在中国开展了II期开放研究11，研究中患者接受BV 1.8mg/kg单药治疗，研究结果显示ORR达69%。cHL组ORR达70%，sALCL组患者ORR达67%。疾病控制率(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)在HL组和sALCL组分别为97% (95% CI: 83–100%) 和78% (95% CI: 40–97%)。
表1. 中国人群研究患者应答情况
而该中国人群的研究结果显示与BV在国外研究中治疗R/R cHL及sALCL的研究结果相一致。BV在2年余前也成功在中国上市，造福更多中国患者。
坚实证据获指南推荐，未来临床价值可期
基于BV在全球注册研究的结果及中国人群研究结果，BV受到国内外指南12-14治疗复发难治cHL、复发难治sALCL及既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF的治疗推荐。
表2. 中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）对复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗方案
BV已全球上市十余年，积累多项临床研究数据及多种治疗经验。在中国上市后，我国淋巴瘤患者有了新的治疗药物，部分淋巴瘤患者也获得了潜在治愈可能。
目前BV已进入国家医保目录，将会降低患者治疗成本，增加BV的可及性，为患者带来更长生存、更多临床治愈的可能。
维布妥昔单抗说明书
1.Lesley J Scott. Drugs . 2017 Mar;77(4):435-445.
2.Sagun D Goyal, Nancy L Bartlett. Curr Hematol Malig Rep . 2012 Sep;7(3):179-85.
3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/2011-notifications.
4. Younes A, et al. J Clin Oncol 2012;30: 2183-2189.
5. Ajay K Gopal, et al. Blood . 2015 Feb 19;125(8):1236-43.
6. Pro B, et al. J Clin Oncol 2012; 30:2190–6.
7. Barbara Pro, et al. Blood . 2017 Dec 21;130(25):2709-2717.
8. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-brentuximab-vedotin-treatment-adult-patients-primary-cutaneous-anaplastic-large-cell
9. H Miles Prince, et al. Lancet . 2017 Aug 5;390(10094):555-566.
10. Steven M Horwitzm, et al. Blood Adv . 2021 Dec 14;5(23):5098-5106.
11. Yuqin Song, et al. Expert Rev Hematol . 2021 Sep;14(9):867-875.
12. 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国霍奇金淋巴瘤工作组.中华血液学杂志2022年9月第43卷第9期.
13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hodgkin Lymphoma. Version 1.2023.
14. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: T-Cell Lymphomas. Version 1.2021.
排版编辑：Alin
审批编号：C-APROM/CN/ADCE/0993
审批时间：2023年3月
仅供医疗卫生专业人士使用
苏公网安备32059002004080号
