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TRKing月评 | ELCC大会更新：拉罗替尼治疗NTRK基因融合NSCLC疗效，ctDNA检测有望用于NTRK基因融合

2023年04月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

NTRK基因融合在肺癌领域比较少见，但TRK抑制剂治疗NTRK基因融合患者有着较为理想的疗效，且NTRK基因融合在EGFR TKI耐药中也扮演着一定的角色，因此NTRK基因融合的检测有着重要的临床意义。在刚刚结束的ELCC大会上，一项关于拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌的研究再次更新数据，并探索了ctDNA检测在NTRK基因融合中的应用。本期TRKing月评邀请到上海市肺科医院周彩存教授解读研究数据、分享领域洞见。

周彩存

主任医师教授博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）董事会董事
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委
CSCO肿瘤转化医学专业委员会候任主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员

拉罗替尼为NTRK基因融合肺癌患者带来长期生存获益，ctDNA展现应用潜力

NTRK（Neurotrophic Receptor Kinase，神经营养因子受体络氨酸激酶）包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK 3，分别编码原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，目前已经发现了80多种NTRK融合驱动基因。NTRK基因融合在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为少见，发生率约为0.1%~0.2%^[1]， NTRK基因融合在不同性别、年龄、吸烟史和组织学类型的NSCLC患者中均有发生^[1]，因而在NSCLC患者中开展NTRK基因检测十分必要。

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图1. 拉罗替尼相关研究在ELCC大会发布

目前TRK抑制剂拉罗替尼已在国内获批治疗NTRK基因融合NSCLC，在刚刚落幕的ESMO欧洲肺癌大会(The European Lung Cancer Congress，ELCC大会) 上发布了相关研究^[2]，探索了在拉罗替尼治疗TRK融合肺癌的有效性，以及循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在其中的应用。在既往的临床研究中，拉罗替尼治疗TRK融合NSCLC带来了73%的客观缓解率（ORR）^[3]，此项研究分析了在NCT02122913和NCT02576431两项临床研究中经拉罗替尼治疗的NTRK基因融合患者的数据，反应率由独立评审委员会（IRC）按RECIST v1.1标准评估，ctDNA检测使用Guardant360和GuardantOMNI。

截止至2021年7月20日，共有26例患者纳入评估（其中12例有基线脑转移），可评估的23名患者中（其中10例有基线脑转移）

经IRC评估的ORR为83%（95%CI 61-95），其中2例为完全缓解（CR），17例为部分缓解（PR），4例为疾病稳定（SD）。中位缓解持续时间（DoR）未达到（95%CI 9.5-NE），12个月DoR率为72%。中位无进展生存期（mPFS）未达到（95%CI 9.9-NE），中位总生存期（mOS）为40.7个月（95%CI 19.4-NE）。

安全性方面，治疗相关不良事件多数为1~2级。

14例患者有可追溯的ctDNA数据，其中6例在治疗开始时检测到了NTRK基因融合，基线共突变检测显示其中有3例患者曾接受EGFR靶向治疗但失败。在数据截止日期，6例患者疾病进展，其中5例有可追溯的ctDNA数据。3例患者发现了潜在的获得性突变。

该项研究证实，拉罗替尼给进展期NTRK基因融合NSCLC患者带来了显著的生存获益和较为理想的肿瘤缓解，并且安全性可以耐受。对于初治、或经EGFR抑制剂治疗的NTRK基因融合阳性NSCLC 患者均有疗效。而ctDNA则展现出了用于NTRK基因融合检测或耐药突变检测的潜力。

癌症分子的诊治新挑战：ctDNA检测可作为组织检测的有效补充，拉罗替尼精准靶向NTRK基因融合

液体活检是近年来很热门的一个话题，它可以通过很小的创伤，提供肿瘤相关信息。目前Guardant360和FoundationOne已被FDA批准用于包括NSCLC在内的实体瘤基因突变检测，但ctDNA的检测方式众说纷纭，其灵敏度还有待提高。现在ctDNA正在进行多样化的探索，在检测肿瘤基因分型、监控微小残留病灶（MRD）、预后预测等领域都取得了一定成绩，正在被越来越多地应用于临床当中。尤其是对于NSCLC患者来说，当肿瘤组织标本无法获取、患者无法进行侵入性治疗时，基于血液样本的ctDNA检测就是一个更简便的检测方式，可以为我们提供相关的信息。

图2. ctDNA检测概览及NSCLC相关工作流 ^[4]

在此次ELCC大会上发布的研究中，ctDNA检测对共突变检测、获得性突变也有一定的提示，未来ctDNA检测可以进一步探索在EGFR TKI耐药方面的应用。该研究中^[3]，有3例患者曾接受EGFR TKI治疗，后续使用TRK抑制剂拉罗替尼治疗后取得了一定疗效，推测可能与NTRK1 -TPM3 融合相关。在EGFR非依赖性耐药中，ALK（PLEKHA7-ALK)、BRAF（AGK-BRAF，PCBP2-BRAF， ESYT2-BRAF，BAIAP2L1-BRAF）、FGFR（FGFR3-TACC3）、NTRK（NTRK1 -TPM3）、RET （RET-ERC1，CCD&- RET，NCOA4-RET）和ROS1（GOPC-ROS1）多发生于二线奥希替尼治疗耐药，尽管目前仅有小样本研究和病例报告，但EGFR TKI耐药后多靶点联合治疗已经展现出了一定的前景^[5]，值得进一步的探索和尝试。

Elena Helman等人曾报道一例患者^[6]，在接受EGFR抑制剂 rociletinib 治疗229天后发现了疾病进展，并在第258天死亡。在第223天的血浆cf DNA检测中发现了TPM3-NTRK1融合突变，当时变异等位基因频度（VAF）为0.14%，在第258天增长至10%（图3）。这一病例提示可能需要联合治疗来解决驱动基因的多重耐药问题。

图3. 病例纵向血浆样本各基因突变VAF值变化

鉴于拉罗替尼出色的疗效和可靠的耐受性，拉罗替尼已经于2022年4月国内获批，中国患者迎来了首个针对NTRK融合的泛实体瘤靶向药物。目前NCCN指南、CSCO指南均将拉罗替尼作为NTRK基因融合NSCLC的一线推荐治疗药物^[7-8]。令人欣慰的是，在一代TRK抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼之后，二代TRK抑制剂Repotrectinib和Taletrectinib也在临床研究中取得了不错的成绩，并有望作为一代TRK抑制剂耐药后的选择。

小结

此次ELCC大会上发布的研究数据再次验证了TRK抑制剂拉罗替尼的有效性和安全性，并且将ctDNA检测应用在研究当中，展现出ctDNA在NTRK基因融合检测方面的潜力。拉罗替尼作为高选择性TRK抑制剂，可以为NTRK基因融合患者带来较为理想的肿瘤缓解。另外，EGFR TKI耐药可能与NTRK基因融合相关，患者中有部分患者检测出了NTRK1-TPM3融合，提示可能需要及时进行基因检测，并采用联合治疗来解决驱动基因的多重耐药，从而改善这类患者的预后。

参考文献

1. Amatu A, et al. Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer. Ann Oncol 2019; 30: viii5-viii15

2. Martin Højgaard, et al. Efficacy and ctDNA analysis in an updated cohort of patients with TRK fusion lung cancer treated with Larotrectinib. ELCC 2023.
3. Drilon et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Lung Cancers. JCO Precis Oncol 2022
4. Misty Dawn Shields, et al. Making the Rounds: Exploring the Role of Circulating Tumor DNA (ctDNA) in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 9006.
5. Bertoli, E.et al. Acquired Resistance to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: How Do We Overcome It? Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 6936.
6. Elena Helman, et al. Cell-Free DNA Next-Generation Sequencing Prediction of Response and Resistance to Third-Generation EGFR Inhibitor. Clin Lung Cancer. 2018 Nov;19(6):518-530.e7
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2023
8. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南. 2022年版

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-HK

2023年04月08日

薛英波

贵州省人民医院 | 肿瘤科

EGFR TKI耐药可能与NTRK基因融合相关